Обход механизмов аутотолерантности
1-04-2015, 11:56 | Автор: admin | Категория: Патология » Аутоиммунитет и аутоаллергия
Обход механизмов аутотолерантностиВ силу параллельной эволюции экзогенные патогены приобрели молекулярное сходство с эндогенными молекулами поражаемого макроорганизма, о чём уже шла речь при обсуждении противоинфекционного иммунитета (см. также выше «О монокаузализме»).

Другим, еще более важным аспектом молекулярной мимикрии (Фарид-Надир, Д. С. Линтикам, 1988) служит способность нормальной иммунной системы имитировать антиидиотипами аутоантител структуру эпитопов антигенов. Ж. Линдеманн (1979) метко назвал это явление созданием иммунологических отображений антигенов. Данная форма мимикрии — физиологический элемент иммунологической памяти, супрессии и регуляции. Но обе формы мимикрии могут приводить к аутоаллергии. Мимикрия патогенов вызывает аутоаллергию, если индивид, благодаря наследственным особенностям своих антигенов и рецепторов системы ГКГС плохо различает определенные свои и чужие секвенциальные детерминанты.

Ранние представления об антигенном перекресте, как причине аутоиммунитета, сводились к гипотезе, что трехмерная конформация некоторых чужеродных антигенов похожа на конформационные детерминанты собственных, что обуславливает, будто бы аутореактивное действие антител к чужим антигенам. Однако, последующее развитие иммунопатологии показало, что подобная ситуация — исключительная редкость. Полагают, что этот механизм обуславливает аутоиммунные осложнения африканского трипаносомоза (болезнь Чагаса), в частности, миокардиодистрофию, и некоторые последствия гельминтозов. Хрестоматийным является пример с полисахаридными антигенами гемолитического стрептококка и сердечных клапанов, перекрест по которым способствует развитию ревматизма после инфекции определёнными штаммами гемолитического стрептококка

Гораздо чаще имеется перекрест по линейным, секвенциальным детерминантам аутоантигенов и чужеродных антигенов, так как эволюционное разнообразие этих детерминант, формируемых первичной структурой антигенов (А. Я. Кульберг, 1985), гораздо меньше, чем конформационных. Между тем, именно секвенс-пептиды процессированного антигена контролируют поведение Т-хелперов.

Именно сходство или общность коротких пептидов, притом конкретно тех, которые, благодаря индивидуальным особенностям гаплотипа ГКГС, процессируются у предрасположенных пациентов АПК, имеется ввиду, когда говорят о перекрестной иммунореактивности между альбумином коровьего молока и собственным инсулином, при развитии аутоиммунного сахарного диабета, между антигенами Klebsiella и соединительной ткани при анкилозирующем спондилите или миелина — при демиелинизирующих нейропатиях, между антигенами Proteus mirabilis и синовии — при ревматоидном артрите, высококонсервативными пептидами белков теплового шока микобактерий и разнообразными аутоиммунными синдромами. Имеется также общность коротких пептидов в М-протеине стрептококка и М-протеине сарколеммы кардиомиоцитов при ревматизме. Перекрестно реагирующий секвенциальный антиген микроба может поднять недостаточную концентрацию аутоантигена до уровня, позволяющего активировать подавленные аутореактивные Т-хелперы и увеличить их аффинитет во взаимодействии с антигенпредставляющими клетками (А. Руа; 1994).

Большое значение при ряде аутоиммунопатий имеет перекрест между идиотипом аутоантитела и идиотипом антитела к микробу. Это вызывает активацию аутореактивных лимфоцитов-эффекторов не аутореактивными, а идиотип-специфическими Т-хелперами.

Идиотип-специфические хелперы нередко стимулируются АПК, захватившими иммунный комплекс антител к микробу и антигена и процессировавшими пептид идиотипа этих антител. А. Кук и А. Лидьярд, впервые распознавшие подобный механизм аутоаллергии (1982), указывали, что именно так полисахарид К30 Klebsiella провоцирует образование аутоантител к ДНК, а протеогликан Streptococcus pyogenes — ревматоидных факторов. Обращает на себя внимание полное несходство в этих случаях химической природы и конформационных антигенных детерминант антигенов-мишеней, что не мешает косвенной мимикрии и перекресту. Подобная ситуация — не редкость и при неинфекционной патологии. Предполагается, например, что низкоаффинные естественные регуляторные аутоантитела к ДНК могут образовывать с антигеном комплекс, который процессируется АПК, вследствие чего антиидиотипический Т-хелпер срабатывает от эпитопов антитела и стимулирует усиленный ответ В-клонов на аутоантигенную часть комплекса.

Большое значение, особенно, при вирус-индуцированных аутоиммунопатиях, имеют перекресты между:

• Антигеном и идиотипом аутоантитела;

• Аутоантиидиотипом против антител к вирусу и идиотипом аутоантител. Согласно представлениям П. Плотца (1983) и Б. Н. Филдза (1984): «аутоантитела при вирусных поражениях направлены против тех структур, с которыми вирус взаимодействует при проникновении в клетку, ее геном и репродукции». Но это, как правило, поверхностные, в том числе, гормональные рецепторы и компоненты генетического аппарата клетки. По-видимому, в подобных случаях аутоантитела возникают как аутоантиидиотипы против антивирусных иммуноглобулинов, что обуславливает их аутологичную направленность и биологические эффекты.

Один из наиболее поразительных примеров антиидиотипического перекреста с индукцией аутоаллергии — этиология и патогенез диффузного токсического зоба.

Гипертироз при данном заболевании вызван аутоантителами к ганглиозидной части рецептора тиротропного гормона (ТТГ) на тироцитах, а крайняя степень гиперплазии железы — другой субпопуляцией аутоантител против белковой части ТТГ-рецептора. Фарид-Надир и соавторы (1983) установили, что эти тироидстимулирующие аутоантитела развиваются по идиотип-антиидиотипическому механизму, в ответ на иммуноглобулины против ТТГ.

Любопытно, что поскольку анти-ТТГ-рецепторные антитела, вызывающие диффузный токсический зоб относятся к классу G, а IgG способны проходить через плаценту, то у некоторых детей, родившихся от матерей с гипертирозом выявляется неонатальный гипертироз, который проходит через несколько недель после рождения по мере распада материнских IgG. Кардиомиопатия при болезни фон Базедова вызвана особым клоном антисердечных аутоантител (А. У. Нэтан и соавт., 1983).

Избыточное количество антител против иных эпитопов рецептора для тиротропного гормона тироцитов может вызвать и блокаду рецепторов, и в результате развивается гипотиреоз на фоне повышенных концентраций ТТГ и тиролиберина. ТТГ и анти-ТТГ-рецепторные антитела конкурируют за связывание с ТТГ-рецепторами, при этом связь антител с рецепторами гораздо прочнее и длительнее, чем ТТГ. В семействе аутоиммунных тиропатий известны синдромы с избирательной аутоиммунной активацией или торможением только роста или только гормонообразующей функции железы, в зависимости от набора идиотипов аутоантител (Д. Дониак и соавт. 1982, В. М. Виерсинга и соавт., 1984). Доказано существование митогенных иммуноглобулинов для коры надпочечников (Л. П. Чурилов, 1985) и имеется гипотеза об их участии в развитии гиперплазии этого органа (Дж. Финк, Г. М. Билл, 1982).

Подобные аутоиммунопатии являются дизрегуляторными рецепторными болезнями.

Их многообразие очень велико и раскрыто лишь частично, но это уже заставило признать аутоиммунное происхождение многих болезней, о связи которых с иммунопатологией ранее и не помышляли. Выше, в разрозненном виде, в качестве примеров, мы уже упоминали [474] об этиологии и патогенезе многих аутоиммунопатий. В заключение данного раздела, перечислим еще раз их расширенный список.

Имеются веские доказательства аутоиммунной антирецепторной природы таких разных расстройств, пернициозная анемия Аддисона-Бирмера с атрофическим гастритом (аутоиммунитет к гастриновому рецептору и водородному насосу обкладочных клеток — Б. X. Тох, 1985). синдром резистентного яичника (аутоантитела к рецептору ФСГ — Л. Харрисон, 1983); гастрит А и некоторые случаи язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка (аутоантитела к Н2-гистаминовому рецептору слизистой желудка — С. Доби, Б. Лёнкеи 1982); myasthenia gravis (аутоантитела к никотинхолинергическому рецептору моторных бляшек — Д. Драхманн, 1978) и синдром Ламберта-Итона (аутоантитела к пресинаптической мембране моторных нервных окончаний — А. Руа, 1994), аллергический ринит и некоторые формы астматического бронхита (аутоантитела к β2‑адренорецепторам — А. Огюстен и соавт.. 1982). апластические анемии (аутоантитела к эритропоэтину, его рецептору и эритроидным клеткам-предшественникам — Т. Найдеггер, 1984), болезнь Аддисона (аутоантитела к стероидгидроксилазам и к рецептору АКТГ — К. Крон и соавт., 1992), неспецифический язвенный юлит (перекрестнореагирующие с кишкой антитела к Е. Coli — В. М. Татишвили и соавт., 1988). Идут поиски антигенов-мишеней при витилиго (М. Блечер; 1984), шизофрении, при которой постулировано наличие стимулирующих антидофаминрецепторных аутоантител (Дж. Г. Найт, 1983). При паркинсонизме причиной болезни тоже могут быть аутоантитела к дофаминовым рецепторам, но блокирующего характера. (В. Котран и соавт.: 1994). Аутоаллергия отмечена при Синдроме Кушинга (Д. Петраньи, 1983) синдроме Шихана (А. Пупляр, 1982) — и споры о возможной патогенетической или свидетельской роли аутоантител при этих расстройствах продолжаются. Доказана аутоиммунная природа многих случаев гипопаратиреоза (Л. Симионеску, Шт. Бэрчану, 1977). Аутоиммунным заболеванием является первичный инсулинзависимый сахарный диабет I типа, а также некоторые формы инсулинорезистентного сахарного диабета с аутоантителами к инсулиновым рецепторам и ряд случаев криптогенной гипогликемии (Г. С. Эйзенбарт. 1984). Аутоиммунитет к базальным мембранам обусловливает буллёзный пемфигоид. синдром Гудпасчера и ряд форм диффузного гломерулонефрита. Аутоаллергия к митохондриальным антигенам лежит в основе первичного билиарного цирроза, а к цитоскелетным белкам гепатоцитов — в основе активного хронического гепатита (П. Чандрасома, К. Тэйлор, 1998). Аутоиммунной оказалась и большая группа демиелинизирующих нервных болезней — рассеянный склероз, синдром Гильена-Барр, боковой амиотрофический склероз, подострый склерозирующий энцефалит, аллергический поствакцинальный и постинфекционный энцефаломиелит (Б. Цвейман, А. И. Левинсон, 1992). При всех этих нарушениях обнаружен интратекальный олигоклональный иммуноглобулиновый и клеточный аутоиммунный ответ против антигенов ЦНС, в частности, нейтрального гликолипида и основного белка миелина, провоцируемый у предрасположенных носителей определённых гаплотипов ГКГС, по-видимому, вирусными и бактериальными инфекциями. Это дополняется иммунокомплексной реакцией.

Итак, наиболее совершенный и индивидуализированный по отношению к патогенным воздействиям ответ организма — иммунный, он служит источником многообразных аутоиммунных и аллергических расстройств, затрагивающих каждый орган и каждую систему.

Иммунная система тоже не всегда может четко определить масштабы и мишень своего ответа. В следующем разделе рассматриваются последствия недостаточной силы иммунных ответов — иммунодефицитные состояния Просмотров: 362  |  Комментариев: (0)  | 
Уважаемый посетитель, Вы зашли на сайт как незарегистрированный пользователь.
Мы рекомендуем Вам зарегистрироваться либо войти на сайт под своим именем.