Биология Т-лимфоцитов
3-04-2015, 12:47 | Автор: admin | Категория: Патология » Иммунный ответ
Биология Т-лимфоцитовТимус-зависимые лимфоциты или Т-клетки являются основными компонентами иммунной системы. Они иммуноспецифичны и способны обеспечивать иммунологическую память и функционировать в нескольких регуляторных и эффекторных моделях. Основной предпосылкой их участия в иммунном ответе служит Т-клеточное распознавание антигена. Т-клетки клонально ограничены (рестриктированы), поскольку каждая из них содержит уникальный рецептор, способный взаимодействовать с определенным антигеном. У 95% Т-лимфоцитов Т-клеточный рецептор (TcR)состоит из α- и β-полипептидных цепей, с константными участками, расположенными ближе к поверхности клетки, и вариабельными, удаленными от поверхности клетки, которые соединяются с уникальным антигеном. Благодаря различию в структуре дистальных отделов а- и β-цепей, т. е. полиморфизму в семействе TcR, возможно развитие различных клонов Т-клеток (М. Дэвис, 1988). Механизмы генерации этого разнообразия аналогичны описанным выше для иммуноглобулинов, с той разницей, что перетасовка генетических компонентов, кодирующих различные элементы TcR, вовлекает хромосомы 7 и 14. Целая молекула цепи рецептора имеет трансмембранный участок и цитоплазматический хвост. Последний используется для передачи сигнала внутрь клетки. В целом эта структура очень похожа на структуру связанного с клеткой Ig и, TcR, также как и молекулы 1-го и 2-го класса ГКГС, являются членами суперсемейства Ig-генов.

Недавно, была идентифицирована часть Т-клеток,. которые вместо αβ-цепей в TcR имеют γδ-цепи. Эти Т-клетки похожи на обычные αβ-Τ-клетки, но отличаются мультипликацией небольшого участка второго экзона вариабельного гена антигенного рецептора. Они составляют не более 5% Т-лимфоцитов, но концентрируются в слизистых ЖКТ и урогенитальных органов, а также эпидермисе. Истинная их роль еще не выяснена. Они могут принадлежать к более ранним стадиям внутритимусного созревания или специализироваться на обеспечении иммунных ответов в лимфоидных элементах покровов тела.

В 7-й хромосоме находятся варианты генов пептидов β- и γ-цепей, а в 14-й — варианты кодов для а- и δ-цепей. Эти гены также подвержены соматическому мутированию. В результате, при сборке TcR комбинируются в единый транскрипт избранные при альтернативном процессинге варианты множественных V, D, J, С-генов — для β- и γ-цепей, и V и J-генов — для α- и δ-цепей.

Уникальный TcR комплементарно реагирует с антигеном в комплексен молекулами 1 или II класса ГКГС на АПК Различные "вспомогательные молекулы, типа адгезинов, способствуют этому объединению и комплексное взаимодействие ведет к активации Т-клеток. Таким образом, антиген селективно способствует экспансии клона, рецептор которого ему комплементарен. Клетки-участники этих комплементарных взаимодействий выделяют аутокринные цитокины и экспрессируют их рецепторы, что неспецифически поддерживает высокую скорость клональной экспансии именно антиген-стимулированного клона.

Т-клетки различаются по функциям, различны и маркеры их клеточной поверхности, как показано выше в таблице 24. В тимусе незрелые Т-клетки экспрессируют Т-клеточно-специфичные поверхностные антигены, такие как CD2. Они образуют вспомогательные молекулы, в частности, CD4 и CD8.

Когда зрелые Т-клетки покидают тимус, они являются либо СD2/СD4-положительны-ми, либо СD2/СD8-положительными. Т-клетки развиваются в различные клоны, каждый из которых несет отличную от других молекулу TcR, специфичную к особому комплексу антигена и гликопротеида ГКГС-1 или II. Т-клетки, неспособные реагировать с собственными ГКГС-гликопротеидами (бесполезные) уничтожаются (от недостаточной стимуляции). Т-клетки, комплементарно реагирующие с аутоантигенами, презентируемыми тимическими D-клетками в ассоциации с ГКГС-гликопротеидами, в основном, также уничтожаются во время созревания (от гиперстимуляции). После 3-4 недель дифференцировки в тимусе Τ лимфоциты заселяют периферические органы иммунной системы.

Эффекторные Т-клетки делятся на несколько групп:

Различают периферические Т-клетки эффекторы и Т-клетки-регуляторы.

• Цитотоксические Т-клетки (Т-киллеры) распознают уникальные антигены, связанные с гликопротеидами первого класса ГКГС на поверхности любых клеток, и уничтожают такие клетки-мишени при помощи перфоринового «лизиса». Они несут CD8 — маркеры и поражают свои мишени напрямую.

• Регуляторные Т-клетки контролируют функции Т-эффекторов, Т-регуляторов и В-клеток путем различных Т-Т и Т-В взаимодействий.

Большинство таких клеток (Т-хелперы или Th) являются СD4-положительными и распознают секвенциальные детерминанты процессированного антигена, ассоциированные с гликопротеидами 2-го класса ГКГС. Т-хелперы контролируют множество функций В-клеток, включая пролиферацию, дифференциацию и переключение изотипов, действуя путем секреции цитокинов. При наличии комплементарности TcR-рецептора Th и комплекса антигенГКГС-И на поверхности В-лимфоцита происходит активация Th с высвобождением ИЛ‑2, и других цитокинов. Т-хелперы первого типа при активации в основном продуцируют ИЛ-2 и интерферон-γ, в то время как Th второго типа, помимо этого (и в основном), производят значительное количество ИЛ-4 (фактор переключения классов Ig на синтез В-лимфоцитами IgG1 и IgE), а также ИЛ-5 (обеспечивающего переключение на синтез IgA и усиливающего размножение и активацию эозинофилов) и ИЛ-10 (тормозящего активность хелперов первого типа и продукцию γ-интерферона). Установлено, что взаимодействие Т-хелперов с секвенциальными антигенными детерминантами играет важную роль в определении преобладающего класса синтезируемых антител, а, следовательно, в возникновении различных аллергических реакций немедленного типа.

Т-клеточная «помощь» (через продукцию ИЛ-2) имеет важное значение и в возникновении Т‑клеточной цитотоксичности при гиперчувствительности замедленного типа.

• Особой функцией лимфоцитов является предотвращение и подавление иммунного ответа — супрессия. Как прямая антиген-специфичная супрессия, так и опосредованная антиген-специфическая супрессия играют значительную роль в различных фазах иммунорегуляции, периферической толерантности и сдерживании аутоиммунитета.

Классические представления о механизмах супрессии (М. Фелдмэн 1972, Н. К. Дамле, 1986) предусматривали существование специализированной субпопуляции Т-лимфоцитов-супрессоров, реализующих неспецифический, антиген-специфический и идиотип-специфический супрессорный эффекты. Современные работы отрицают существование лимфоцитов, специализированных исключительно на супрессии (А. Кук 1994). На самом деле, супрессорные эффекты распределены между Th2-хелперами, вырабатывающими иммунодепрессивные цитокины, Т8-положительными цитотоксическими лимфоцитами, использующими для иммуносупрессии незавершенный киллерный эффект (прямая супрессия), и В-клетками — продуцентами антиидиотипических антител —- опосредованная идиотипспецифическая супрессия.

Показано, что малые дозы антиидиотипов способны стимулировать антигенспецифический иммунный ответ, в отсутствие антигена активируя клетки памяти, в то же время большие дозы антиидиотипов подавляют антиген-специфическую иммунопродукцию (К. Раевски, А. Такемори, 1983, А. Я. Кульберг 1986). Супрессорное действие Т8-лифоцитов возможно путем секреции свободных Т-клеточных рецепторов.

Таким образом, супрессия как явление есть, а супрессоров, как отдельной субпопуляции, не принадлежащей ни к киллерам, ни к хелперам, ни к В-клеткам — нет!

В ответ на комплементарный антиген и на некоторые митогены происходит универсальный процесс — активация Т-клеток.

Периферические Т-клетки являются долгоживущими и в основном существуют в G0 или G1 стадиях клеточного цикла. Будучи активированными определенными сигналами, они могут выполнять одну или более из следующих функций: пролиферацию, дифференцировку, продукцию лимфокинов. Т-клетки (как и В-клетки) могут быть активированы специфически, когда соответствующий клон Т-клеток встречает комплементарный антиген в комплексе с ГКГС-гликопротеидом на АПК. В этом случае происходит бласт-трансформация Т-лимфоцитов с последующими серийными делениями (8-10 раз). При этом G1 и G2 резко сокращаются, и S-периоды и митозы идут почти друг за другом, внутренний малый цикл). Кроме того, Т-клетки (как и В-лимфоциты) могут быть активированы неспецифически: многие клоны Т‑клеток индуцируются поликлональными активаторами (митогенами), такими как растительные лектины, конканавалин-А или фитогемагглютинин. Эти агенты взаимодействуют с рецепторами для митогенов на поверхности Т-клеток, отличающимися от антиген-специфичного TcR и представленными на многих клонах. Таким образом, ответ получается поликлональный (поликлональная активация). Он обыкновенно гораздо слабее штатного ответа, вызванного антигенспецифической (моноклональной) активацией. При этом не происходит бласт-трансформации с серией многократных делений: митогены вызывают однократное митотическое деление.

Недавно был описан новый класс посредников активации ответа Т-клеток — «суперантигены». Это, как правило, продукты микробов, а также некоторые пищевые продукты и лекарственные препараты, способные стимулировать субпопуляции Т-клеток, несущие определенный подвариант TcR. Суперантигенность — относительное свойство: одни и те же вещества могут быть суперантигенными для одних индивидов, и не проявлять этих свойств в отношении других. Непременным атрибутом суперантигенности является одновременная комплементарность одного участка суперантигена уникальному варианту TcR-рецептора Т-лимфоцитов, а другого — соответствующему варианту ГКГС-П гликопротеида (Г. М. Джонсон и соавт., 1992).

Суперантигены способствуют активации Т4 -лимфоцитов вне зависимости от специфичности их TcR‑рецепторов (в обход антигенной специфичности), действуя как универсальный адаптер-модификатор некомплементарных взаимоотношений. При такой поликлональной стимуляции продукция огромного количества лимфокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО и пр.), оказывающих системное действие; возникает лихорадка, общетоксические проявления: тошнота, рвота, понос. При активации с помощью суперантигена Т-хелперов В-лимфоцитами, которые также могут выступать в качестве АПК, может происходить параллельно и активация самих В-лимфоцитов. В случае активации аутореактивных В-лимфоцитов происходит срыв аутотолерантности и возможны аутоиммунные заболевания. Разнообразие суперантигенов включает ЛПС Грам-отрицательных бактерий, токсин энтеропатогенного стафилококка Ε и токсин синдрома стафилококкового токсического шока, вирус Эпштейна-Барр и даже компоненты плодов киви. Суперантигены играют значительную роль в этиологии и патогенезе многих аллергоидных реакций, в частности, при токсической диспепсии у детей и пищевых токсикоинфекциях взрослых

Просмотров: 280  |  Комментариев: (0)  | 
Уважаемый посетитель, Вы зашли на сайт как незарегистрированный пользователь.
Мы рекомендуем Вам зарегистрироваться либо войти на сайт под своим именем.