Интегральные механизмы гибели и повреждения клетки
Интегральные механизмы гибели и повреждения клеткиМы обсудили механизмы и последствия повреждения некоторых частей программного и исполнительного аппарата клетки.

Перейдем теперь к интегральному рассмотрению процесса повреждения клетки.

И здесь, прежде всего, надо договориться о терминах, связанных с описанием этого процесса.

Согласно точке зрения, принятой большинством современных патофизиологов, функционирование живых клеток представляет собой реализацию определенных генетических программ применительно к ограничивающим условиям, связанным с влиянием внешней среды и микроокружения. В многоклеточном организме этот процесс контролируется различными местными и системными биорегуляторами. Интактная клетка находится в неком стабильно-динамическом состоянии гомеореза, поддерживая оптимальный метаболический уровень, соответствующий текущим требованиям среды.

При стимуляции различными сигналами клетка может перейти на новый уровень интенсивности своего функционирования, не снижая своей жизнеспособности. При этом ее функциональные резервы уменьшаются, но остаются достаточно существенными. Интенсивность метаболизма и функционирования клеточных структур увеличивается. Если это не сопровождается ограничением поставки или относительной нехваткой необходимых метаболитов, то гомеорез сохраняется на новом стабильно-динамическом уровне и повреждений не возникает. В общем виде, такой ответ может быть назван клеточной адаптацией. Включаются новые программы и происходит учащенное считывание старых. Это приводит к увеличению синтеза и сборки органоидов. Результатом является увеличение размера клетки и числа функционирующих структур в ней — то есть адаптация в форме гипертрофии. Примером может служить увеличение массы миокарда и диаметра кардиомиоцитов при гиперфункции сердца, сопровождаемое внутриклеточным увеличением числа миофибрилл, митохондрий и других исполнительных элементов, полиплоидизацией клеточных ядер.

В ряде случаев управляющий сигнал позволяет клетке включить программу деления и происходит адаптация в форме пролиферации клеток с увеличением их числа — гиперплазии. Так, при дефиците йода и пониженном синтезе гормонов щитовидной железы тиреотропный гормон гипофиза, секретируемый в ответ на гипотиреоз, стимулирует пролиферацию тиреоцитов и развитие зоба (Т. Кохер, 1909). Если адаптационные возможности недостаточны или, если применяемые для адаптации и защиты программы, вследствие своего несовершенства, сами порождают вторичные нарушения, следует повреждение клетки.

Судьба клетки, претерпевающей повреждение, может быть различной.

Процессы, предшествующие гибели клетки, и представляющие собой начальные, обратимые стадии ее повреждения именуются паранекрозом. Паранекроз рассматривают как начальный этап повреждения клетки. Некоторые изменения, свойственные паранекрозу, например, повышение сорбционных свойств цитоплазмы, отмечаются и при адаптации клеток к действию физиологических раздражителей.

Понятие «паранекроз» введено в цитопатологию в 1940 году Д. Н. Насоновым и В. Я. Александровым. Авторы указывали на ряд неспецифических признаков паранекроза, включая внутриклеточный ацидоз, исчезновение гранул гликогена, набухание клеток и потерю ими калия и фосфатов, усиленную люминесценцию клеточных ядер, диффузное распределение суправитальных красителей в цитоплазме и ядре. По современным представлениям, последний признак отражает повышение проницаемости лизосомальной мембраны и вряд ли может во всех случаях трактоваться, как ранний. Тем не менее, положения о паранекрозе, как обратимой ранней стадии более длительного и глубокого процесса клеточного повреждения сохраняют свою значимость и поныне. Иногда паранекроз характеризуют как «преднекроз» (Е. Ц. Лушнинов 1981). Глубокая, частично необратимая стадия повреждения клетки, непосредственно предшествующая моменту ее смерти именуется некробиозом. Некробиоз иногда отождествляется с собственно процессом гибели клетки. По И. В. Давыдовскому: некробиоз — это процесс отмирания клеток.

Некробиоз, по сути, острый процесс. Для обозначения затяжного течения некробиоза, которое наблюдается в клетках, относительно устойчивых к гипоксии, применяется предложенный Хюбнером термин «патобиоз». Примером патобиоза могут служить изменения тканей при индуративном отеке и при «траншейной стопе». По цитологическим критериям клетку принято считать погибшей, если в ней отмечены конденсация ядра (кариопикноз) с последующим его растворением (кариолизис) или распадом на конденсированные глыбки (кариорексис). Указанные изменения ядра не всегда стадийны, и могут быть альтернативны. По биохимическим критериям клетка считается погибшей с момента полного прекращения производства свободной энергии (А. Ленинджер, 1978).

Посмертные изменения необратимого характера, заключающиеся в постепенном ферментативном разрушении клетки и денатурации ее белков, называются некрозом. Некроз, впервые описанный Р. Вирховом в 1859 г., это результат процесса умирания, деструкция клетки после полного прекращения ее жизнедеятельности (И. В. Давыдовский, 1967; Р. Котран и соавт. 1995). Соотношение понятий некробиоз и некроз может быть демонстративно показано на примере огнестрельных ран. В военно-полевой хирургии принято различать вокруг раневого канала зону первичного некроза — умершие к моменту первичной хирургической обработки ткани, подлежащие иссечению, а также более обширную и локализованную периферийнее «зону молекулярного сотрясения», клеточные элементы которой, по существу, находятся в некробиозе и жизнеспособны, но впоследствии могут частично формировать очаги вторичного некроза, если некробиотический процесс прошел точку необратимости. Ю. А. Владимиров употребляет термин «некроз» как синоним «гибели клеток или такого их повреждения, которое в условиях организма необратимо» (1994). Это расходится с трактовкой некроза, как посмертных изменений, принятой в большинстве руководств, и при таком подходе понятие некробиоза «повисает в воздухе». Поэтому, Ю. А. Владимиров использует термин некробиоз только по отношению к надклеточным системам для обозначения жизни органа, в котором «часть клеток погибла окончательно, а другие продолжают функционировать».

Некоторые вещества, известные в гистологии как фиксаторы, блокируют ферменты, участвующие в реализации некроза и обезвоживают клетку. Это препятствует некротической деструкции и делает клетки мертвыми, но лишенными морфологической картины некроза. Подобные изменения наблюдаются не только при консервации тканей в лаборатории, но и, частично, при естественной мумификации. Символично, что древние египтяне, стараясь остановить умирание, нашли средства, тормозящие посмертный некроз. Но консервация не есть бессмертие, так как некроз это процесс, относящийся к морфологическим изменениям, регистрируемым после гибели клетки, а не механизм самой гибели.

Выделяют две основные разновидности некроза — коагуляционный и колликвационный. При коагуляционномили сухом некрозе в клетке развивается выраженный ацидоз и идет коагуляция белков и выраженное накопление кальция с агрегацией элементов цитоскелета. Очаги такого некроза легко кальцифицируются. Ядро удаляется, а протеолиз блокируется или носит ограниченный характер, касаясь предшественников воспалительных медиаторов, вокруг возникает воспаление с выраженным отложением фибрина и фибриноидным набуханием межклеточного вещества. Данный тип некроза — самый частый. Он провоцируется тяжелой гипоксией в клетках миокарда при инфаркте, моделируется при действии концентрированной кислоты и высокой температуры на ткани. Считается, что этот тип некроза характерен для богатых белком и кальцием тканей и предусматривает ранние и серьезные повреждения митохондрий. Разновидность бактериального некроза с преобладанием коагуляции носит название сухой гангрены.

При колликвационном некрозе доминируют гидролитические процессы лизосомального аутолиза или гетеролиза при участии фагоцитов. Ткань размягчается, процессы коагуляции и фибринообразования менее выражены, отмечается значительное накопление активных гидроксильных радикалов и эндогенное омыление клеток, разрушающее мембраны. Не исключено, что данный тип некроза сопровождается менее значительным избытком кальция в клетках. Он отмечается в ткани мозга при инсульте, в тканях, богатых липидами, где может принимать характер жирового некроза (как при травме жировой клетчатки или панкреатогенном перитоните). Колликвационный некроз моделируется действием сильных щелочей, его элементы отмечаются при отморожениях. Бактериальные очаги некроза также часто дают колликвационную картину, так как лейкоциты вызывают выраженные цитолитические процессы. Очаги колликвационного некроза являются основой для формирования кист и пустот. Разновидностью бактериального некроза с преобладанием колликвационного процесса является влажная гангрена.

Границы этих типов некроза не абсолютны, так как их механизмы, во многом, общие. Творожистый (казеозный) некроз при туберкулезе некоторые авторы считают комбинацией обоих типов некроза. Колликвационный элемент, по мнению Роббинса, вносится из-за богатства туберкулезных бугорков гидролазами лейкоцитов и липидами микобактерий. Как колликвационный процесс, казеоз может закончиться формированием каверн. Однако, классическая точка зрения относит казеоз к коагуляционному некрозу из-за плотного характера детрита и тенденции к кальцификации (И. В. Давыдовский). Казеозный некроз, как и близкий к нему гуммозный тип некроза, характерны для центральной части гранулём, обусловленных хроническим продуктивным воспалением в ходе гиперергических реакций замедленного типа (туберкулез, лепра, гистоплазмоз, коккцидиоз, сифилис). В центре гранулём происходит как аутолиз и гетеролиз клеток, так и отложение коагулятов и белковых депозитов, например, иммунных комплексов, что придает казеозу его двойственную специфику.

Некробиоз с последующим некрозом — не единственный путь, приводящий к разрушению клеток в живом организме.

Рассматривая проблему клеточной гибели, можно использовать судебно-медицинскую терминологию, в частности, понятия естественной и насильственной смерти.

Все случаи клеточной гибели могут быть отнесены к одной из двух основных категорий, обозначаемых как насильственная и естественная (программируемая) клеточная гибель.

Насильственная гибель возникает как следствие лишения клеток источников питания и кислорода или необратимого подавления важнейших метаболических путей химическими и физическими факторами. Многообразие патогенных факторов, провоцирующих паранекроз и некробиоз, кажется безграничным. Неоценимое значение имеет тот факт, что вне зависимости от природы повреждающего фактора молекулярно-клеточные изменения, обнаруживаемые при гибели, в значительной степени стандартны. Убийственные для клеток факторы поддаются классификации и, на наш взгляд, принципиально важно различать гипоксическое повреждение клетки, механизм которого запускается любыми воздействиями, вызывающими более или менее продолжительное кислородное голодание и свободно-радикальное повреждение клетки, при котором она может подвергаться разрушению без первичной гипоксии, иногда даже в условиях избытка кислорода.

Указанные механизмы могут комбинироваться и взаимопроникать — так например, реперфузия или восстановление кровоснабжения ишемизированного участка миокарда сопровождается продукцией активных кислородных радикалов в поврежденных на стадии ишемической гипоксии митохондриях. Эти радикалы вызывают деструкцию клеточных мембран и вносят вклад в некробиотические процессы, спровоцированные гипоксией.

При остром отравлении кислородом основным механизмом повреждения считается действие активных кислородных радикалов на мембраны. Однако, в финальной стадии повреждения деструкция митохондрий приводит к невозможности утилизовать кислород и развитию сопутствующей глубокой тканевой гипоксии. Хота между двумя основными паттернами насильственной гибели клетки нет никакой строго разделяющей «китайской стены», во многих случаях тот или иной механизм резко преобладает. Так, повреждение гепатоцитов четыреххлористым углеродом имеет, по преимуществу, свободно-радикальный механизм, а их некроз при шоковой печени — гипоксический.

При аутоиммунных процессах в организме насильственная гибель клеток может происходить и по механизму аутофагоцитоза с последующим гетеролизом клеток-мишеней внутри фагоцитов.

Физиологическая (программируемая) гибель интактной клетки имеет более сложную природу, чем смерть в результате дезинтеграции, так как она реализуется, по-видимому, путем индукции генной активности и синтеза специфических белков (факторов), способных выступать в качестве триггеров клеточной гибели. Механизмы программируемой гибели клеток вкратце освещены ниже.

Просмотров: 290  |  Комментариев: (0)  | 
Уважаемый посетитель, Вы зашли на сайт как незарегистрированный пользователь.
Мы рекомендуем Вам зарегистрироваться либо войти на сайт под своим именем.