Патохимические последствия повреждения клеточного ядра
Патохимические последствия повреждения клеточного ядра

Повреждение ядерной ДНК вызывает несколько типовых защитных реакций. Однако, каждый из этих механизмов «погрешим» и, срабатывая, становится причиной вторичных нарушений


Рассмотрим это на конкретных примерах. Выше уже шла речь о системе эксцизионной репарации пиримидиновых димеров и однонитевых разрывов ДНК и о потенциальных опасностях, связанных с ее несовершенной работой.

К этому можно добавить, что эндонуклеазы, играющие важную роль в работе репаразной системы, при определенных условиях могут обеспечить начало апоптоза — запрограммированной гибели поврежденной клетки с фрагментацией ее ДНК. Более того, подобный «вызов огня на себя» для устранения повреждения вместе с клеткой, которая его несет, по-видимому, является достаточно характерным результатом повреждения ядра, так как очень многие повреждающие агенты индуцируют апоптоз клеток-мишеней, а конституциональный элемент системы препарирования мутаций — ген р53, упоминавшийся выше, как «замораживатель» митотического цикла поврежденных клеток в G1-фазе, известен также как ген-индуктор апоптоза.

Достаточно типичным биохимическим последствием повреждения хроматина служит усиление метилирования и АДФ-рибозилирования ДНК и ядерных белков.

Известно, что в хроматине активные гены менее метилированы, поэтому первая из данных биохимических реакций может отражать инактивацию во время клеточного повреждения ряда «неэкстренных» текущих клеточных программ, которые на период острой адаптации к повреждению архивируются.

Что же касается роли и последствий усиления поли-АДФ-рибозилирования, то эта сторона ядерного ответа на повреждение может весьма драматически влиять на судьбу поврежденной клетки. В присутствии поврежденной ДНК активируется фермент поли-АДФ-рибозилполимераза (ПАРП). Фермент превращает остатки НАД в поли-АДФ-рибозу и вызывает сшивку белков хроматина через поли-АДФ-рибозильные мостики. Данный механизм является универсальным для всех живых клеток. Он направлен прежде всего на закрепление концов разорванной хроматиновой нити и, фактически, участвует в работе репаразной системы, склеивая разрывы, препятствуя транскрипции поврежденной ДНК и, возможно, ограничивая хромосомные аберрации. Однако, активная работа ПАРП приводит к лавинообразному накоплению поли-АДФ-рибозилов и истощению пула никотинамид-динуклеотида, вследствие чего ресинтез макроэргических соединений в клетке тормозится. При нехватке энергии пуриновые основания превращаются в гипоксантин и мочевую кислоту, а этот процесс сопровождается выделением супероксидных анионов. Образование активных кислородных радикалов при формировании мочевой кислоты — давно известный медицинский факт. Именно эта особенность конечных этапов синтеза мочевой кислоты приводит к обострению воспалительных явлений у подагриков всякий раз, когда они нарушают диету и испытывают пуриновую нагрузку. Но наиболее поразительно, что этот же процесс участвует в опосредовании клеточной гибели после ядерных повреждений. Активные радикалы кислорода наводняют ядро и вызывают вторичное самоповреждение ДНК, усугубляя нарушения в работе генома.

Активация поли-АДФ-рибозилирования считается важным механизмом апоптоза, а, возможно, и некробиоза. По крайней мере, ее ингибиторы — большие дозы витамина РР, оксимы и т.д. — обладают цитопротекторным действием и тормозят апоптоз и некроз.

В поврежденных клеточных ядрах происходит включение целого ряда аварийных генетических программ, считывание которых в нормальных условиях отсутствует или минимально.

К ним относятся:

• Гены белков теплового шока (БТШ);

• Немедленные гены предраннего ответа;

• Антионкогены;

• Гены-регуляторы программировали клеточной гибели;

• Ген маркера стареющих и поврежденных клеток (АСК).

Работа каждой из этих генетических систем сочетает защитные и вторичные повреждающие эффекты, иллюстрируя концепцию биологической погрешимости

Просмотров: 289  |  Комментариев: (0)  | 
Уважаемый посетитель, Вы зашли на сайт как незарегистрированный пользователь.
Мы рекомендуем Вам зарегистрироваться либо войти на сайт под своим именем.