Влияние возраста на реактивность.
7-04-2015, 14:38 | Автор: admin | Категория: Патология » Реактивность в патологии
Влияние возраста на реактивность.Онтогенез — процесс временного развертывания генетических программ, поэтому тот факт, что индивиды разного возраста обладают различной реактивностью, является производным от наследственной детерминации реактивности. Возрастные аспекты учения о реактивности составляют общепатологическую то основу педиатрии и гериатрии.

Возрастное формирование реактивности было подробно рассмотрено в специальном пособии Н. Т. Шутовой и Е. Д. Черниковой «Патофизиология развивающегося организма »(1974).

Для целей данной главы достаточно будет подчеркнуть, что реактивность индивидов различных возрастов неодинакова, прежде всего из-за асинхронии в экспрессии и репрессии различных генетических программ. В связи с этим, индивид в определенном возрасте может иметь более высокую резистентность по отношению к одним факторам и меньшую устойчивость — по отношению к другим. Новорожденные у человека, как и ранние онтогенетические формы беспозвоночных и позвоночных животных, более устойчивы к острой гипоксии, чем взрослые (Н. Н. Сиротинин, 1934, 1963) из-за наличия в их клетках изоэнзимов фосфофруктокиназы, нечувствительных к ацидотическому ингибированию и из-за продукции фетального гемоглобина. В то же время, их устойчивость к гноеродной инфекции сильно понижена, из-за неспособности обеспечить эффективную барьерную функцию воспаления.

Порог болевой чувствительности у новорожденных, по сравнению со взрослыми, повышен, зато устойчивость к гипертермии и переохлаждению снижена.

А. Ф. Тур (1955) в связи с этим отмечал: «Ребенок не есть взрослый в миниатюре. Реактивность эмбриона, плода, новорожденного, вообще говоря, не больше и не меньше, чем у взрослого. Она просто иная».

В ходе онтогенеза включаются новые программные ответы, обогащающие реактивность. По Б. Г. Ананьеву, «Как в филогенезе, так и в онтогенезе реактивность усложняется, происходит увеличение диапазона между верхним и нижним порогами реактивности клетки, ткани, органа, системы, организма; причиной тому является возрастание лабильности регуляторных систем» (1969). Чем ближе к началу онтогенеза, тем меньше выбор программ реагирования, доступных индивиду. В позднем фетогенезе ответ на разные возбудители отличается настолько, что дифференциальный диагноз различных внутриутробных инфекций не представляет труда. Однако, в эмбриогенезе «способность болеть», зависящая от имеющихся в оперативном использовании реактонов, гораздо меньше. В полном соответствии с принципом Добберштейна, цитированным выше, это приводит к тому, что на более ранних этапах онтогенеза организм «чаще умирает» в ответ на различные патогены. Беременность чаще прерывается на ранних сроках, чем на поздних. Количество ранних выкидышей превосходит количество поздних. Бластула гибнет чаще, чем эмбрион, а зигота чаще бластулы. Другим проявлением этого на ранних стадиях онтогенеза является меньшая широта спектра доступных организму реакций. Эмбрион дает гораздо менее дифференцированные ответы на различные патогены, чем плод (гибель или пороки развития органов), а бластула ограничена в выборе ответных реакций еще более существенно (гибель, мозаичные хромосомные расстройства, нарушения симметрии, двойниковые уродства). Нельзя дать реактивный ответ, если его программа еще не разархивиро-вана. Вследствие этого самые разные причинные факторы, повреждая организм эмбриона, дают недифференцированную картину пороков развития, характер которых определяется не столько природой патогена, сколько тем. какие именно генетические программы реализовались в момент его действия. Выше уже описывался пример синдрома Грегга.

Углубляясь к началу онтогенеза, мы видим и другое явление: насыщенность единичною отрезка времени генетическими событиями и динамика реактивности тем больше, чем более ранний период онтогенеза рассматривается.

Терапевт может пренебречь даже возрастной разницей в 5 лет между пациентами 25 и 30 лет с одним и тем же диагнозом. Но ход болезни, безусловно, будет различным у детей 6 и 11 лет. На первом году значение имеют уже месяцы — скажем, диета восьмимесячного ребенка неприемлема для четырехмесячного. В течение первого месяца внеутробной жизни, как и у плода, важны недели: желтуха, продолжающаяся неделю, может еще рассматриваться как физиологическая, но если она затягивается более чем на 10 дней — весьма вероятен ее патологический генез.

У эмбриона счет пойдет уже на дни: один и тот же фактор вызывает пороки развития разных органов, поражая эмбриона в разные моменты органогенеза.

Наконец, для бластулы и, особенно, зиготы несколько часов вмещают в себя больше фундаментальных для реактивности событий, чем гораздо более длительные отрезки последующей жизни. Примером может служить перераспределение органоидов в цитоплазме оплодотворенной яйцеклетки в первые 24 часа после оплодотворения: образование зернистого серпа и других презумптивных зачатков, определяющих все последующее развитие мезодермы и других зародышевых листков (А. Г. Кнорре 1959).

Таким образом, кажущаяся зависимость реактивности от времени есть, по сути, ее зависимость от генов.

Рассматривая возрастную зависимость реактивности, мы сталкиваемся, возможно, с ярчайшим из проявлений несовершенства и погрешимости наших адаптивных механизмов. Концентрированное выражение несовершенной природы человека — то, что он смертен и подвержен старению. Природа старения столь тесно связана с фундаментальным несовершенством человеческой реактивности, что нуждается в отдельном рассмотрении.

С точки зрения учения о реактивности, старение — это тенденция к нарастанию несовершенства и снижению эффективности реагирования. Оно сопровождается ограничением лабильности регуляторных систем с увеличением жесткости внутренних связей и сокращением способности к их коррелятивной перестройке. Эразм Дарвин придавал большое значение такому возрастному изменению реактивности, которое он назвал «привыканием к жизни». «При частом повторении удивление, несоответствие или новизна исчезают… Поэтому нервная сила ощущения и воли исключается из цепи жизненных процессов: они становятся гораздо слабее, в конце концов, исчезая совершенно» (1803). В. Н. Никитин определяет основную тенденцию онтогенеза, как нарастание жесткой структурированности системы, в конечном итоге становящееся чрезмерным и ограничивающее в старости свободу реагирования (1963).

Нельзя согласиться с точкой зрения основоположника марксизма, обреченно утверждавшего, что «Жить — значит умирать» (Ф. Энгельс). Ведь до определенной фазы онтогенеза в органах и тканях не отмечается накопления старческих изменений, а механизмы реактивности обогащаются и совершенствуются. Преобладающей тенденция старения становится не с первого дня жизни, а примерно в четвертом ее десятилетии.

Рассматривая механизмы старения на уровне отдельных клеток, нельзя не отметить, что некоторые биохимические и иммунологические процессы не без основания считаются молекулярными эквивалентами их «биологических часов».

Это, прежде всего:

1. Экспрессия антигена стареющих клеток, нетканеспецифического маркера финальной стадии жизни обратимо и необратимо пост-митотических короткоживущих клеток (например, клеток крови).

2. Полиадениловые хвосты долгоживущих информационных РНК, метаболизация которых определяет срок их экспрессии.

3. Онтогенетическое сокращение длины хромосомных теломер в делящихся клетках организма, определяющее срок прекращения пролиферации митотических клеток (К. Харли, К. Грейдер 1991).

Значительно менее ясны механизмы старения на уровне необратимо постмитотических долгоживущих клеток (миокард, мозг), А ведь они могут быть решающими для старения целостного организма, этиология и патогенез которого не вполне ясны, хотя процессы клеточного старения могут вносить в системное старение определенный вклад.

Существующие теории старения можно разделить на две большие группы.

Первая точка зрения трактует старение, как изнашивание. Она восходит к концепции А. Вейсмана (1881) о непрерывности зародышевой плазмы и служебности функций сомы, обеспечивающей выживание половых клеток до момента размножения. По выражению Т. Кирквуда (1982), пессимистически оценивающего средний запас прочности тела в 40 лет, это «теория сомы одноразового использования». Вейсман сформулировал свое понимание проблемы старения следующим образом: «Конечной причиной, определяющей продолжительность жизни, является изнашивание, которому подвергаются особи в течение их существования. Смерть казалась мне целесообразной, так как изношенные особи для вида не имеют цены и даже вредны, отнимая место у лучших». По теории Вейсмана, старение эволюционно выработалось при переходе от бессмертных одноклеточных к многоклеточным, на основании сформулированного им механизма «ретрогрессивной эволюции», подобно тому, как приспособления, лишенные адаптивной ценности (скажем, зрение у подземных животных), регрессируют в рудименты. По Вейсману, природа не пошла по пути совершенствования реактивности до точки достижения индивидуального бессмертия, потому что создать «одноразовый футляр» для бессмертных клеток зародышевой линии оказалось эволюционно дешевле. Поэтому «сома» несовершенна и изнашивается, что приводит к падению репродуктивного потенциала клеток (по другой авторской версии, этот потенциал первично эволюционно ограничен). Концепция Вейсмана. возможно, один из наиболее общих ответов на вопрос, почему реактивность организма не дала ему абсолютно совершенных приспособлений. Такое совершенство излишне для выполнения репродуктивного долга, которое Вейсман и считал целью выживания.

Р. Гертвиг развил эту теорию и постулировал, что живая система изнашивается, подобно машине, но, будучи, сама для себя, механиком, она не в силах остановиться для текущего ремонта и стареет, так как «принуждена функционировать безостановочно» (1914). Современная версия этой концепции задается целью определить конкретные механизмы изнашивания. Было предложено несколько гипотез, выдвигающих тот или иной механизм на роль главного изнашивающего фактора.

В 1908 году М. Рубнер попытался установить связь между продолжительностью жизни видов и удельной интенсивностью их энергетического метаболизма, но, хотя и оказалось, что у многих видов с высокой величиной основного обмена продолжительность жизни меньше, прямой и универсальной зависимости выявлено не было. Позже Р. Перл (1928) интерпретировал рубнеровский подход, как концепцию «скорости проживания», имея в виду, что какой-то лимитирующий механизм ограничивает абсолютную величину энергии, используемой индивидом за всю его жизнь. Интерес к этой теории затем ослаб, и, как оказалось впоследствии — напрасно.

И. И. Мечников (1900) создал теорию, трактующую изнашивание организма, как результат аутоинтоксикации кишечными ядами. «Причина смерти — самоотравление организма ... Чем длиннее толстые кишки — тем жизнь короче», — афористично выразился нобелевский лауреат.

Главными токсикантами Мечников считал ароматические амины, образуемые кишечными бактериями. Эксперименты ученого показали ускорение старческих изменений у животных, которым вводили индол и крезол. Ключевым механизмом возрастной деградации в теории Мечникова выступает не только угнетение жизнедеятельности «благородных дифференцированных клеточных элементов» под влиянием кишечных ядов, но и аутоагрессия макрофагов, разрушающих ткани. Современники противопоставляли взгляды Рубнера и Мечникова, и осталось незамеченным, что между этими теориями есть важная общность: рубнеровский уровень энергетического метаболизма зависит от потребления кислорода, а при деятельности макрофагов и при нейтрализации аминов, о которых писал Мечников, выделяются активные кислородные радикалы.

А. Пиктэ (1916) предположил, что основой изнашивания является прогрессирующая циклизация алифатических соединений в организме, препятствующая их растворимости и метаболизму.

О. Люмьер (1921) объяснял изнашивание при старении флоккуляцией долгоживущих коллоидов организма. В. Ружичка (1922) модифицировал обе эти концепции и ввел представление о «протоплазматическом гистерезисе», то есть постепенном уплотнении, дегидратации, коагуляции и снижении в ходе старения растворимости цитоплазматических белков.

А. А. Богомолец развернул подобные представления в теорию возрастной коллоидоклазии (1940), под которой понимал флоккуляцию белков организма без их адекватного аутолиза.

Молекулярные механизмы «старения коллоидов» и других признаков износа стали выясняться во второй половине XX века. Исторический шаг был совершен Динхэмом А. Хэрменом (1954), предположившим, что изнашивание макромолекул организма вызывается свободными (активными) кислородными радикалами (АКР, смотри также раздел «Механизмы свободно-радикального некробиоза»). Согласно его теории старения, изнашивание и гибель клеток при онтогенетической инволюции, в основном, зависит от происходящего с возрастом сдвига в редокс-состоянии организма и усиления эффектов АКР («Старение есть аутоокисление»).

Усиление генерации и длительности существования АКР и ослабление антиоксидантных систем клеток действительно отмечено при старении и особенно выражено при прогериях — болезнях, сопровождаемых преждевременной сенилизацией. Прогерия 1 типа — синдром Гетчинсона-Джилфорда — поражает младенцев. Это аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, сопровождаемое ускоренными старческими изменениями кожи, подкожно-жировой клетчатки, алопецией, глаукомой, атеросклерозом и эмфиземой. Отмечается пангипопитуитаризм. Синдром Вернера — аутосомно-рециссивное заболевание c относительно поздним проявлением (15-25 лет), когда на фоне аналогичных общих внешних признаков старения развиваются инсулинонезависимый сахарный диабет, катаракта и мезенхимальные опухоли.

Систематическое применение пищевых антиоксидантов в эксперименте продлевало жизнь подопытных млекопитающих. Выше уже упоминалось, что некоторые данные теорий старения, предложенных Рубнером, Перлом и Мечниковым, могут быть объяснены с позиций образования АКР. Гормон тироксин, при высоком содержании которого замедляется процесс старения некоторых тканей, издавна считался некоторыми авторами эндокринных теорий старения важным геропротек-тором (А. Лоранд, 1911). В настоящее время показано, что он является феноловым антиоксидантом. Пигмент старения — липофусцин, откладывающийся в стареющих тканях, образуется при участии процессов перекисного окисления липидов. Гемосидерин, накопление которого в старости характерно для макрофагов, также образуется при участии железозависимых аутоокислительных процессов. Свободно — радикальные реакции играют важную роль в патогенезе гериатрических заболеваний, в частности — атеросклероза, так как в присутствии липоперекисей ухудшается дренажная функция липопротеидов высокой плотности и увеличивается содержание холестерина в атерогенных липопротеидах. АКР способны обеспечить флоккуляцию и понижение дисперсности белковых коллоидов цитоплазмы, циклизацию некоторых липидных компонентов мембран при образовании липоперекисей. Предложенная в 1958 году гипотеза Й. Бъёркстена связывала старение с образованием поперечных сшивок в долгоживущих белковых молекулах (в частности, волокнистых белках). Показано, что и в этом явлении велика роль именно АКР, хотя значительный вклад могут обеспечивать процессы неферментативного гликирования белков, вызванного эпизодами гипергликемии. По мнению Э. Церами (1987) гликирование делает основное топливо организма также и ведущим фактором возрастного изнашивания, в частности, в сосудистой стенке, хрусталике, легких, сердце и почках. Особенно ускоряется этот процесс при диабете. Б. Л. Стрелер считал причиной возрастного изнашивания микрозалпы энергии, высвобождаемые при метаболизме и повреждающие биополимеры (1959). В настоящее время эту точку зрения также можно увязать с микровыбросами свободных радикалов, сопровождающими некоторые этапы метаболизма. Ш. Надь называл причиной старения накопление дефектов биологических мембран (1978), что также вполне увязывается с теорией старения как аутоокисления, так как АКР вызывают образование липоперекисей, весьма типичных для повреждения мембран агентов. Теория катастрофического накопления ошибок транскрипции и трансляции при старении постулирует эпигенетические дефекты в структуре и работе управляющих этими процессами ферментов (Ж. А. Медведев, 1965). Эта теория тоже совместима с окислительной концепцией, так как показано, что АКР способны вызывать кумулируемые повреждения структуры и функции ферментов (И. Штадтман, Д. Карни, 1991).

Онтогенетические аспекты резистентности клеток к АКР вообще своеобразны и отличаются от возрастной динамики устойчивости к острой гипоксии. Некоторые данные, в частности, повышенная чувствительность недоношенных детей к токсическому действию высоких концентраций кислорода, позволяют предположить, что, в противоположность антигипоксической резистентности, которая у детей раннего возраста выше, чем у взрослых, устойчивость к действию АКР в раннем онтогенезе, наоборот, минимальна.

Вероятно, это связано с отсутствием достаточных антиоксидантных резервов. Так, активность глютатионредуктазы в эритроцитах новорожденных меньше, чем у взрослых.

В старости ресурсы антиоксидантной системы организма вновь снижаются.

Наиболее ярким свидетельством этого стало обнаружение возрастного уменьшения активности супероксиддисмутазы. Имеются свидетельства о повышенной активности супероксиддисмутазы в клетках долгоживущих видов животных (Р. Кетлер, 1983).

М. Р. Роуз и соавторы (1991) вывели чистую линию дрозофил-долгожительниц, у которых оказалась резко повышена активность супероксиддисмутазы, увеличена способность к использованию жирных кислот и запасанию гликогена. Т. Э. Джонсон (1988) вызвал у червя Caenorhabditis elegans индуцированную мутацию, повышающую продолжительность жизни. Мутантный ген age-1, как оказалось, кодировал ингибитор антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и каталазы, которые значительно активизировались у червей-долгожителей. Таким образом, имеются все основания отводить теории Хэрмена интегрирующую роль в исследовании механизмов старения.

В полном соответствии с классическими теориями коллоидоклазии, доказано (И. Штадтман, Д. Карни, 1991), что с течением времени в ферментативных белках организма нарастает количество карбонильных групп, являющихся результатом окисления. Это приводит к инактивации и замедлению метаболизма окисленных белков, что отражается на функции органов. При этом функциональные изменения, например, в мозге грызунов, могут быть временно обращены путем введения антиоксидантов (фенилбутилнитрона, ди-бунола и т.п.). Правда, не все факты легко интегрируются с позиций данной теории. Остается, например, непонятным, почему при синдроме Дауна, когда количество генетического материала 21 хромосомы, кодирующей цитоплазматическую Cu/Zn-зависимую форму супероксиддисмутазы, увеличено, продолжительность жизни, наоборот, понижена. Возможно, дело в компенсаторном снижении активности митохондриальной Мn-зависимой супероксиддисмутазы, кодируемой в 6-й хромосоме (П. Сине и соавт. 1975).

Наблюдения о наследуемом характере предрасположенности к долгожительству и о существовании наследственных синдромов с ускорением старения (таких, как описанные выше прогерии, а также синдромы Дауна и Шерешевского-Тернера), культуральное бессмертие малигнизированных и иных гетероплоидных клеток, несущих соматические мутации — все это заставляло медиков подозревать, что процесс старения контролируется или даже индуцируется генетически. Зоологи, обнаружив запрограммированную гибель после нереста у тихоокеанского лосося и ряда других видов, размножающихся лишь однажды, тоже пришли к подобной идее и первым был опять-таки фрейбургский профессор зоологии Август Вейсман, указывавший, что Lepidoptera потеряли способность к продолжению жизни после размножения из-за действия того же «ретрогрессивного» эволюционного механизма, который сделал их взрослые особи безротыми.

Сложившаяся на этой основе альтернативная теория старения может быть охарактеризована, как теория генетически запрограммированной инволюции. Еще в конце 19-го века Е. Пфлюгер говорил о «декременте творческой силы зародыша, восстанавливаемой только оплодотворением» (1890), а русский физиолог И. Р. Тарханов высказал мысль, что «причиной естественной смерти служит не изнашивание самих клеток, а прогрессирующее ограничение способности клеток к созиданию и размножению». Причиной утраты пролиферативного потенциала он прозорливо считал изменения ядерного вещества (1891). А. Вейсман в 1891 году, вопреки существовавшему тогда среди цитологов мнению, предсказал, что пролиферативный потенциал изолированных соматических клеток должен быть конечным. Поначалу опыты А. Карреля (1912), казалось бы, опровергали это.

Но экспериментальное подтверждение теория конечности пролиферативных потенций клеток получила после классических опытов Л. Хейфлика и П. Мурхеда (1961), продемонстрировавших, что нормальные диплоидные фибробласты раннего эмбриона человека способны в культуре клеток удваиваться ограниченное число раз — примерно около 50. После этого пролиферативный потенциал клеток утрачивается и наступает их гибель без видимых причин. Пересадка ядра старой клетки в цитоплазму молодой терминирует ее пролиферацию, как и пересадка «молодого» ядра в «старую» цитоплазму — то есть, имеет, по-видимому, значение и геном, и плазмон. Клетки, взятые от индивидов с наследственными болезнями, сопровождаемыми ускорением старения, в культуре делятся меньшее количество раз, чем нормальные.

По мнению Дж. Камписи (1993), гены, контролирующие старение могут локализоваться в 1-й и 4-й хромосомах. На роль подобного контролера претендует один из немедленных генов предраннего ответа с-fos, выключение которого лишает клетку ее пролиферативного потенциала. Еще в 1932 году Дж. П. Биддер выдвинул предположение, что у высших животных должны существовать генетические механизмы, ограничивающие рост после достижения половой зрелости. Он считал инволюцию при старении результатом продолжающейся работы этих механизмов на фоне исчерпывающейся пролиферативной активности клеток. В настоящее время концепция геронтогенов разрабатывается очень активно. Считается, что геронтогены могли сохраниться в эволюции в силу сцепления с полезными аллелями или из-за антагонистической плейотропии (Дж. Уильяме, 1950, П. Медавар, 1952) когда один и тот же ген обуславливает ранние селективные преимущества, но вызывает вред при экспрессии в позднем возрасте. Такие гены при урежении частоты случайной гибели особей будут безо всякого адаптивного смысла, автоматически накапливаться в популяциях большего среднего возраста и делать функционирование клеток все хуже. Таковы, например, гены, контролирующие выработку половых гормонов, интенсивная работа которых, безусловно, биологически выгодна в репродуктивный период, но может способствовать развитию опухолей гормонозависимого характера. По выражению Медавара, старение — побочный результат снижения с возрастом корригирующей силы естественного отбора, своего рода «дальнозоркость природы».

Конечно, прекращение или ослабление пролиферации клеток еще не равнозначно сенильным изменениям в организме, тем более, что нейроны и кардиомиоциты, от которых так зависит жизнь организма, как раз в постнатальном онтогенезе не делятся. Более того, фибробласты, взятые от умирающих престарелых индивидов в культуре еще сохраняли способность дать несколько поколений клеток (Мартин, 1970), то есть, как и предсказывал Вейсман, со смертью сомы как целого, индивидуальный пролиферативный потенциал клеток еще не полностью исчерпывается. Тем не менее, у дрожжей открыт ген LAG1, ответственный за продление жизни и анало-гичный некоторым человеческим генам (М. Язвински, 1993).

Л. Сцилларду (1959) принадлежит идея, что старение может быть вызвано накоплением соматических мутаций в организме, наследующая старым взглядам немецких авторов о решающей роли естественной радиации в старении (X. Цваардемакер, А. Кунце 1927, 1933).

Интегративная окислительная теория старения признает роль соматических мутаций и трактует их, как следствие действия АКР на ДНК. С этой токи зрения, гены, контролирующие функции антиокислительной системы, могут быть решающими в определении продолжительности жизни.

Теоретически, наиболее уязвимой для АКР должна быть ДНК митохондрий, где кислородные радикалы могут во множестве формироваться. И действительно, установлено, в частности, что в ходе онтогенеза миокарда и мозга у престарелых людей наблюдается накопление дефектов митохондриальной ДНК. Предполагается, что это может нарушать функцию митохондрий и вызывать энергетический голод в стареющих клетках по типу сенильной тканевой гипоксии (Дж. Кортопасси, Н. Арндхейм 1990).

А ведь подобное неполное хроническое энергетическое голодание еще М. С. Мильман (1926) называл в качестве основной черты метаболизма при старении!

Ниже, в разделе «Механизмы апоптоза» подробно описываются гены, ингибирующие и провоцирующие запрограммированную гибель клеток. Так как гибель клеток в жизненно важных органах с ограниченными пролиферативными возможностями может оказывать лимитирующее действие на срок жизни организма в целом, эти гены тоже можно считать элементами наследственной детерминации процесса старения.

Основоположники геронтологии придавали особое значение возрастным изменениям интегративных систем аппарата реактивности. И. И. Мечников установил, что естественная смерть у подёнок и коловраток начинается с деструкции нервных центров (1908). А. Чайльд (1915) считал, что первичные изменения при естественной смерти касаются головного мозга и заключаются в накоплении там неметаболизируемого груза продуктов распада. М. Рибберт (1906) отводил при старении решающую роль инволюции соматической, а А. С. Догель (1922) — симпатической вегетативной нервной системы.

Возрастные изменения, по М. С. Мильману и другим авторам, сопровождаются потерей нейронов и их глиальным замещением в ряде важных структур ЦНС (синее пятно, гиппокамп, черная субстанция, путамен, хвостатое ядро, кора больших полушарий). Функциональные изменения с возрастом касаются некоторого понижения остроты памяти и замедления работы мозга при решении новых задач. Но это можно объяснить атеросклеротическими сосудистыми изменениями и ишемией мозга болезнь Альцгеймера, весьма характерную для старческого мозга и поражающую не менее 20% индивидов после 80 лет, большинство современных авторов не считают составной частью физиологического старения, а связывают с действием патологических, возможно, экзогенных факторов (прионов, алюминиевой интоксикации, аутоиммунного процесса).

По-видимому, нельзя считать изменения нервной системы первичными в процессе старения — ведь стареют и организмы, лишенные ЦНС. Недаром такие авторитеты, как И. П. Павлов (1949) и А. В. Нагорный (1954) доказывали, что центральная нервная система, напротив, орган наиболее функционально долговечный и структурно пластичный.

Патологи, формулировавшие учение о реактивности на основе ключевой роли эндокринной системы, естественно, предприняли поиск механизмов системного старения, связанных с железами внутренней секреции.

Многие авторы придерживались мнения о существовании эндокринной периодизации в онтогенезе: детство и юность — под знаком активного влияния тимуса и эпифиза при высокой активности щитовидной железы, зрелость — при активации половых желез и надпочечников и начале инволюции вилочковой и шишковидной желез, старость — с угасанием активности гонад и щитовидной железы, завершением инволюции эпифиза и тимуса. При этом предполагалось, что эндокринным органам присущ «продленный эмбрионализм», позволяющий им координировать морфогенетические процессы и возрастную динамику реактивности в организме (М. М. Завадовский, 1931; С. С. Халатов, 1944). На основе сходных представлений были предприняты знаменитые опыты Ш. Э. Броун-Секара (1889), Э. Штейнаха (1919) и С. А. Воронова (1923) по омоложению животных и человека путем пересадки гонад и воздействия их экстрактов, так захватившие в свое время воображение околомедицинской общественности.

Современные данные согласуются с некоторыми аспектами этой концепции. Так, именно гормон эпифиза мелатонин оказался не только блокатором активации половых желез, но и активатором антиоксидантной системы организма, стимулятором противоопухолевого иммунитета. Установлена его способность стимулировать активность Т-лимфоцитов и синтез антител, то есть именно те функции иммунной системы, которые ослабевают в старости. Пептидные экстракты эпифиза также стимулируют клеточный иммунитет. Эпифиз осуществляет иммуномодулирующее действие путем стимуляции продукции эндогенных опиоидов. Опиоидные агонисты — это медиаторы физиологического выхода из стресса. Их недостаточная активность снижает стрессорезистентность организма, что также характерно для последствий старения. Таким образом, эпифизарная недостаточность может играть важную роль в происхождении старческих психонейроэндокринных и иммунологических изменений. (В. Н. Анисимов, Р. Дж. Рейтер 1990). С возрастом уменьшается секреция эпифизарного мелатонина и гипофизарного гормона роста. Отчетливо снижается пульсовая частота эпизодов секреции соматотропина (Р. Л. Растинг, 1993). Среди современных авторов концепцию нейроэндокринной природы старения поддерживает К. Э. Финч (1990), обнаруживший, что гипоталамо-гипофизарная система и управляемые ею гонады своими гормональными сигналами взаимно усиливают обоюдное старение. Существует возрастная тенденция повышения порога чувствительности гипоталамуса к половым гормонам, способствующая возникновению гормонозависимых опухолей, в частности, рака молочной железы. Пептидные экстракты эпифиза способны восстанавливать ингибирующее действие эстрогенов на гипоталамус. Гормоны эпифиза оказывают положительный эффект при раке молочной железы. Наконец, эпифизэктомия укорачивает, а мелатонин и пептидные гормоны эпифиза — удлиняют среднюю и максимальную продолжительность жизни грызунов. (О. Мальм и др., 1955, В. Пьерпаоли и др. 1989, В. Н. Анисимов, Р. Дж. Рейтер, 1990). Следовательно, Рене Декарт, возможно, был не так уж далек от истины, когда в 17 веке поместил бессмертную душу именно в шишковидную железу.

Г. Селье считал причиной старения и смерти исчерпание конечного запаса адаптационной энергии, расходуемой гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой при стрессах (1950). Еще М. Симмондс (1914) — у больных и Ф. Э. Смит (1927) — у подопытных крыс наблюдали явления прогерии при недостаточности функций гипофиза.

Однако, в гипоталамусе и гипофизе не обнаруживается сколько-нибудь значительной убыли клеток с возрастом. В надпочечниках снижение секреции касается исключительно андрогенов и минералокортикоидов, пучковая зона с возрастом даже гипертрофируется. Более того, вопреки трактовке старости, как ослабления способности к стрессу, во многих случаях престарелые люди страдают от расстройств, связанных с повышенной активностью стрессорных механизмов, например, гипертензии. Не исключено, что лимитированы как раз резервы антистрессорных систем, в частности, эндорфиновой, Нарушения в ее работе при старении могут быть связаны с возрастной инволюцией эпифиза и влекут негативные последствия для иммунной системы. Отмечено также возрастное снижение количества глюкокортикоидных рецепторов во многих тканях-мишенях, что может отражаться на эффективности стрессорной реакции у престарелых.

Старение сопровождается облигатными изменениями в иммунной системе: вследствие возрастной инволюции тимуса (другой кандидат на роль обиталища души, согласно представлениям Руфуса Эфесского (100 г. до н. э.), ослабевает клеточный иммунитет {8}. Снижается продукция интерлейкина-2 и иных цитокинов, а также ответ Т-лимфоцитов на интерлейкиновый стимул. Уменьшаются продукция цитотоксических эффекторов и ответ на кожные тесты замедленной гиперчувствительности. Сообщалось о снижении супрессорных функций лимфоцитов в старости. В то же время, ослабления функций антигенпредставля-ющих клеток, фагоцитов и Т-хелперов у пожилых не отмечается (Дж. Делафуэнте, 1985). При старении снижается продукция иммуноглобулинов против чужеродных антигенов, в то же время учащаются аутоиммунные расстройства (М. Векслер 1981).

Сторонники теории физиологического аутоиммунитета, к которым принадлежат и авторы этой книги, отводят аутоантителам роль синхронизаторов онтогенетических процессов в различных органах и тканях (П. Н. Грабарь, 1975). Еще И. И. Мечников (1908) предсказывал важную роль аутоиммунных процессов в старении, а А. А. Богомолец (1938) пытался с помощью антиретикулярной цитотоксической сыворотки оказать направленное влияние на процессы старения. И все же, современная геронтология не считает именно иммунологические изменения прямой причиной старения (Дж. Делафуэнте, 1985). Геронтологи выделяют болезни, зависящие от старения и связанные со старостью. В разряд первых, рассматриваемых как прямой и обязательный компонент естественного старения, попадают сравнительно немногие недуги. Р. Котран и соавторы (1993) называют среди них старческую катаракту, сенильную эмфизему, остеопороз и остеоартрит, гиперплазию предстательной железы, вульвовагинальную атрофию, понижение слуха и (под вопросом) болезнь Паркинсона. Р. Л. Растинг добавляет старческую пресбиопию. Остальные гериатрические болезни, включая атеросклероз, попадают в разряд связанных со старостью, то есть имеющих важные патогенетические механизмы, независимые от самого механизма старения.

Рассмотренные данные убеждают, что, в организме нет главного места старения, но у престарелых имеются отчетливые сенильные изменения в интегративных функциях аппарата реактивности. Стареют не отдельные органы, «старость — изменение общей ситуации» (С. Хирш, 1926). В то же время, нельзя уподоблять организм равнопрочной конструкции, которая старится синхронно. Если и не удается обнаружить центрального звена или часов системного старения, то это не значит, что процесс старения не идет по принципу конкретного прорыва в местах наименьшего сопротивления. Таким locus minoris resistentiae, по-видимому, может быть редокс-состояние организма, особенно тех органов и тканей, где клетки находятся в необратимо постмитотическом состоянии. По Л. А. Гаврилову (1991), старение — проявление ограниченной надежности организма при каскадных отказах в работе его интегративных систем.

Современные геронтологические теории, выросшие на плодотворной почве унавоженного в годы лысенковщины вейсманизма, убедительно иллюстрируют основную концепцию данной книги — природа дала человеку погрешимые и несовершенные механизмы соматической адаптации, и потому растить детей — важнее, чем жить вечно

Просмотров: 285  |  Комментариев: (0)  | 
Уважаемый посетитель, Вы зашли на сайт как незарегистрированный пользователь.
Мы рекомендуем Вам зарегистрироваться либо войти на сайт под своим именем.