Клеточное звено гемостаза и антигемостаза
Клеточное звено гемостаза и антигемостазаТромбоциты представляют главный компонент клеточного гемостаза. Но его механизмы не сосредоточены в одних лишь кровяных пластинках. Э. Ф. Люшер подчёркивает важную роль лейкоцитов в тромбообразовании и тромболизисе (1987). Определённые гемостатические функции присущи и красным кровяным тельцам.

Основная задача клеточного звена гемостаза — формирование агглютинационной части тромба, которая осуществляет первичную остановку кровотечения и, будучи отрицательно заряжена, служит адсорбционной поверхностью для активации и сборки элементов системы фибринообразования. Кроме того, клеточные участники тромбогенеза выделяют факторы, непосредственно способствующие сосудистому спазму и ускоряющие коагуляцию.

Тромбоциты — это небольшие по размеру (2-4 мкм в диаметре) безъядерные постклеточные структуры, образующиеся из мегакариоцитов костного мозга (Дж. Райт, 1906). Доказано, что в крови они живут, в среднем, 3-4 дня, а максимально — не более 8-10 суток, причём более молодые формы имеют значительно более крупные размеры, а проходя через капилляры малого круга кровообращения, могут дробиться на более мелкие пластинки. По этой причине количество тромбоцитов (в норме 150-400 тыс. в мкл) всегда несколько больше в лёгочных венах, чем в лёгочных артериях (В. X. Хауэлл, 1938). Старые тромбоциты экспонируют антиген стареющих клеток и подвергаются устранению с участием аутоантител и селезёночных макрофагов. Увеличение среднего размера тромбоцитов в периферической крови свидетельствует о быстром обновлении и омоложении их популяции. Оно, например, сопровождает болезнь Верльгофа, когда активный мегакариоцитопоэз в костном мозге стремится компенсировать постоянную потерю тромбоцитов из-за патологического аутоиммунного ответа на поверхностный гликопротеид кровяных пластинок gpIIIa и ускоренного устранения тромбоцитов селезёнкой. Содержание тромбоцитов в селезёночной крови существенно выше среднего, поэтому она может рассматриваться как их депо. Мобилизация депонированной крови при кровотечении способна у здорового человека повысить содержание тромбоцитов в крови на короткое время в 2-3 раза. Тромбоцитоз наблюдается также при стимуляции миелопоэза. Специфическими стимуляторами мегакариопоэза служат печёночный полипептид тромбопоэтин, активация которого зависит от наличия в крови побочных продуктов свёртывания, а также воспалительный цитокин, вырабатываемый макрофагами, эндотелием и фибробластами — интерлейкин-6. Менее избирательно тромбоцитопоэз стимулируется интерлейкинами-1,3 и гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором. Все эти агенты — участники преиммунного ответа острой фазы, они действуют при воспалении, кровотечениях, опухолях и травмах, вызывая реактивный тромбоцитоз. Формы острого миелобластного лейкоза Мб и М7 протекают с тромбоцитозом. Тромбоцитоз характерен и для железодефицитных анемий, когда мегакариопоэз ускоряется попутно, вместе с попыткой стимуляции эритропоэза.

По своей микроанатомии и функции, тромбоцит представляет собой, по выражению A. А. Кубатиева (1994), «пулю, нацеленную на деэндотелизироваиный участок сосуда».

Тромбоцит окружён мембраной, имеющей мощный слой поверхностных гликопротеидов, необходимых для его гемостатических функций. Эта мембрана отличается также высокой активностью ферментов арахидонового каскада, вырабатывающих тромбоксаны. Уникальной является коллекция поверхностных рецепторов биологически активных веществ, которой располагает тромбоцит. А. и И. Сент-Иваньи образно сравнили эти форменные элементы с циркулирующими нервными окончаниями (1985), имея в виду, что на их поверхности имеются рецепторы к большинству нейротрансмиттеров, вазопрессину и другим пептидным гормонам и лаже бензодиазепину, а в их цитоплазме — запасы ряда медиаторов и активная моноаминооксидаза. Количество рецепторов на тромбоцитарной поверхности, в частности, при маниакально-депрессивном психозе и шизофрении, претерпевает изменения, абсолютно аналогичные колебаниям их количества на мембранах нейронов ЦНС. А. Вирц-Джастис использовал кровяные пластинки, как материал для соответствующих тестов, прогнозирующих фазовые изменения психики у больных. Панель иммунных рецепторов (антигены 1 класса ГКГС, рецепторы иммуноглобулинов G — FcγRII и низкоаффинные рецепторы для IgE—FcεRII, он же CD23) делает эти «маленькие но удаленькие» форменные элементы участниками иммунных реакций, в том числе, аллергических. Тромбоцит умеет даже фагоцитировать.

Под мембраной располагается цитоплазма, содержащая в наружном слое, гиаломере развитые элементы цитоскелета (среди них отметим сократительные белки, инструмент ретракции тромбов и сгустков крови и тубулярную систему — аналог саркоплазматического ретикулюма скелетных мышц), а во внутренней зоне — грануломере — обнаруживаются митохондрии, а также 4 типа содержащих медиаторы гранул, среди которых наиболее важны плотные тельца и α-гранулы.

Первые содержат АТФ, АДФ, ионизированный кальций (IV фактор свёртывания), а также биогенные амины (серотонин, адреналин, гистамин, дофамин, норадреналин).

Вторые богаты фибриногеном (тромбоцитарный фактор 5), фибронектином, а также имеют запасы факторов роста для клеток сосудистой стенки, фактора фон Виллебранда, тромбоспондина, фибринстабилизирующего фактора (XIII фактор свёртывания), тромбоцитарного фактора 4 (антагонист гепарина, хемоаттрактант нейтрофилов и ингибитор коллагеназ), специфического для -кровяных пластинок белка в-тромбоглобулина, ингибитора плазмина (тромбоцитарный фактор 6) и ряда других тромбоцитарных факторов.

Из разных источников, в том числе, лизосом исходят: тромбоцитарная гепариназа, катионные белки, эндогликозидазы и другие существенные для тромбогенеза агенты.

Тромбоцитарные факторы в 60-х годах попытались упорядоченно обозначить арабскими цифрами, по аналогии с базельской системой обозначения римскими цифрами плазменных факторов свёртывания. Классическая монография А. А. Маркосяна (1966) насчитывала их 9. Однако эта попытка исходила из ложной идеи, что в кровяных пластинках имеются только прокоагулянты. Так как тромбоциты являются важным источником и антикоагулянтов: протеина S, антитромбина III и содержат многие свёртывающие факторы, которые в плазме фигурируют под иными номерами, то от такого дидактического подхода отказались. В наследство остались арабские номера важнейших и наиболее специфичных тромбоцитарных медиаторов (3, 4, 6).

Первым этапом формирования белого тромба является адгезия.

В обычных условиях тромбоциты циркулируют, отделённые от эндотелия плазматическим кровотоком, в неактивной форме. При повреждении сосуда и нарушении микроциркуляции ни структура потока крови, ни силы электростатического отталкивания более не препятствуют сближению «пули и мишени». Тромбоциты прикрепляются к коллагену сосудистой стенки через рецептор коллагена, белок семейства интегринов (см, ниже раздел «Молекулы клеточной адгезии») — гликопротеин GpIa-IIa. Дополнительной точкой опоры при стыковке служит со стороны сосуда vWF, связанный с местным коллагеном и фибронектином, а со стороны тромбоцита — гликопротеин GpIbIx (CD42). Это взаимодействие активирует тромбоцит. Дополнительная фиксация осуществляется путем образования мостика из тромбоцитарного рецептора CD51 и васкулярного белка витронектина. Мембранные фосфолипазы и циклооксигеназа формируют тромбоксан А2, усиливающий спазм сосудов, адгезию и активацию тромбоцитов через снижение уровня тромбоцитарного цАМФ, а затем возникает фактор активации тромбоцитов, промотор дальнейших тромбоцитарных функций. Фосфатидилинозитоловые посредники и протеинкиназа С обеспечивают сокращение цитоскелета тромбоцитов, форма пластинок меняется, они распластываются и образуют тромбогенный «псевдоэндотелий» на месте дефекта.

Параллельно важные события идут в цитоплазме. Цитоскелет подтягивает гранулы к наружной мембране, исчезает деление на гиаломер и грануломер, нарастает концентрация цитоплазматического кальция и консистенция цитоплазмы делается из золеобразной всё более гелеподобной. Этот процесс — «вязкий метаморфоз» — подготовительный этап к освобождению содержимого гранул и, одновременно, средство повысить механическую прочность образующегося белого тромба, превращая его в более стабильный. Активация приводит к появлению на поверхности тромбоцитов большого количества рецепторов GpIIbIIIa. Данный гликопротеин называется цитоадгезин.

Реакция освобождения тромбоцитов приводит к выбросу содержимого, сначала плотных телец, а затем и б-гранул, на поверхность формирующегося белого тромба. Медиаторы оказывают свой спазмогенный, антифибринолитический и тромбогенный эффект. АДФ действует на собственный пуринэргический рецептор тромбоцитов а, через него, меняет конформацию цитоадгезина, так что тот начинает активно связывать фибриноген, соединяясь с другими кровяными пластинками посредством фибриногенового мостика.

Это следующий этап формирования белого тромба — процесс агрегации.

Цитоадгезиновый рецептор также связывает vWF, фибронектин и витронектин, упрочивая адгезию. Активация тромбоцитов развивается и они экспрессируют на поверхности рецепторы V и VIII-C факторов свёртывания, что даёт им возможность служить каталитической поверхностью для сборки начальных комплексов внутреннего каскада коагуляции. На мембране тромбоцитов появляется Р-селектин, фиксатор лейкоцитов. Белые кровяные клетки, особенно, моноциты и нейтрофилы, привлечённые АДФ и 4 тромбоцитарным фактором, включаются в процесс агрегации и входят в состав белого тромба, пользуясь Р-селектиновым рецептором.

Моноциты активируются и экспрессируют тканевой тромбопластин. Нейтрофилы, а также их предшественники, промиелоциты — даже более важные источники мембранного активатора внутреннего каскада свёртывания, чем тромбоциты. Участие адгезирующих к эндотелию лимфоцитов в этих процессах сводится к выработке цитокинов, активирующих тромбоцит, моноцит и эндотелий. Лейкоциты в составе белого тромба выделяют протеазы, способствующие усилению сродства цитоадгезиновых рецепторов и дополнительной активации (в ряде случаев — инактивации) факторов свёртывания, а также синтезируют большие количества фактора активации тромбоцитов (здесь ведущая роль принадлежит базофилам).

Классическая модель тромбообразования постулировала освобождение тромбоцитами специального кровяного аналога тканевого тромбопластина. Теперь эти взгляды пересмотрены, так как стало ясно, что тромбоциты не синтезируют, не накапливают и не адсорбируют белковой части тканевого тромбопластина. Образно говоря, система гемостаза не сосредоточивает всю ответственность на одном участнике процесса, так как у тромбоцита более чем длинный список обязанностей и без этого. Кровяные пластинки имеют лишь мембранный фосфолипидный комплекс, способный осуществлять в отношении факторов внутреннего каскада коагуляции функцию сборки — тромбоцитарный фактор 3, ускоряющий образование тромбина, но не абсолютно необходимый для этого процесса.

Поверхностные фосфолипиды тромбоцитов, лейкоцитов и даже эритроцитов (эритроцитин А. Квика, 1960) равно осуществляют связывание растворимых факторов свёртывания и способствуют привязке процесса фибринообразования к поверхности тромба. При активации клеток их поверхность обедняется сфингомиелином и обогащается фосфатидилхолином. Этот процесс и является молекулярным эквивалентом гипотетического «выделения кровяного тромбопластина». Таким образом, важный результат агрегации — создание фосфолипидно-гликопротеидного ложа для быстрейшего фибринообразования.

Когда тромб сформирован, функции тромбоцитов не исчерпаны.

В течение первых 20-60 мин. объём тромба или сгустка сильно уменьшается и он отжимает сыворотку, лишённую тромбоцитов и большинства факторов коагуляции и неспособную к фибринообразованию, а сам становится более прочным и, так сказать, менее обтурирующим. Этот важный биомеханический процесс называется ретракцией и не идёт без тромбоцитов. Более того, его скорость, измеренная в специальном полуколичественном тромбоэластографическом тесте, пропорциональна количеству тромбоцитов в крови. Нарушения ретракции однозначно свидетельствуют о дефиците тромбоцитов.

При ретракции тромбоцит проявляет замечательную аналогию со скелетными мышцами и становится похож на «отдельно живущий саркомер». Аналогия заключается в наличии у тромбоцита актин-миозиновой, АТФ-зависимой сократительной функции.

Тромбоциты в тромбе прикрепляются к соседним нитям фибрина-полимера. Они выделяют XIII фактор свёртывания, образующий с фибрином комплекс через молекулы своего рецептора — фибронектина. Поперечные сшивки междуфибриновыми нитями, фактически, создают микроаналог системы мышца-сухожилие. Под влиянием тромбина происходит освобождение тубулярной системой кровяных пластинок — аналогом саркоплазматического ретикулюма — ионизированного кальция, снимающего блок объединения актина и миозина. Актомиозиновый комплекс тромбоцита (ранее именовавшийся, как некий уникальный фермент «ретрактозим» или «тромбостенин») сокращается и расщепляет АТФ, тромбоциты стягивают фибриновые нити и добиваются ретракции.

Кроме участия в стабилизации и ретракции тромбов, тромбоциты обеспечивают регенерацию сосудов и процессы организации или канализации тромбов. Это осуществляется тромбоцитарными факторами роста, продуктами минимальной физиологической экспрессии мегакариоцитарных онкогенов. Факторы роста тромбоцитов — для фибробластов, гладкомышечных клеток и для эндотелия описаны в конце главы «Патофизиология воспаления», как медиаторы пролиферативно-репарационных процессов.

Отметим, что при их избыточной продукции в костном мозге аномальными мутантными клонами мегакариоцитов возникает идиопатический миелофиброз — соединительнотканное перерождение костного мозга. В патогенезе этого предлейкемического заболевания важную роль играет и избыток тромбоцитарного фактора 4 то есть ингибитора коллагеназ.

Факторы роста тромбоцитов участвуют в пенистой трансформации клеток сосудистой стенки при атерогенезе, так как их выброс стимулируется атерогенными липопротеидами.

Обзор функций клеточного звена был бы односторонним без краткой характеристики их участия в антигемостатических механизмах.

Тромбоциты выделяют ряд антигемостатических факторов:

• антитромбин III

• протеин S

• протеин С

Действие этих факторов рассматривалось в предыдущем разделе. Антикоагулянтным действием обладают также:

• Сфингомиелин тромбоцитарных мембран (А. А. Маркосян, 1966).

• Кофакторы урокиназы и стрептокиназы. способствующие переходу плазминогена в плазмин, а также активатор плазминогена (У. Рейд, 1964).

Лейкоциты, в частности, макрофаги — важные источники плазминогена (Э. Ф. Люшер, 1987). Лизосомальные ферменты тромбоцитов и лейкоцитов участвуют в активации фибринолиза. По данным П. Мишера и Р. Херманна (1965) лейкоциты обладают и своим, отличающим» от плазмина фибринолитическим агентом. Фагоцитоз элементов тромба лейкоцитами, опосредованный в качестве опсонинов фибронектином и аутоантителами к клеткам тромба, служит основным механизмом рассасывания тромбов. Моноциты участвуют в продукции фактора ангиогенеза, ответственного вместе с тромбоцитарными факторами роста за восстановление поврежденных сосудов и канализацию тромба. Взаимодействуя с тромбом, лейкоциты развязывают вокруг него процесс воспаления. Наконец, нельзя не отметить, что большинство плазменных факторов свёртывания, о которых речь пойдёт ниже, имеют частично макрофагальное происхождение. Н. И. Цыбиков (1986) придает большое значение естественным аутоантителам против активных форм ферментов системы фибрина, с помощью которых и лимфоциты могут принимать участие в процессах гемостаза.

При недостаточности клеточных механизмов гемостаза развивается геморрагический синдром, который характеризуется нарушением функций (тромбоцитопатия) и/или понижением количества тромбоцитов (тромбоцитопения). При этом, как правило, отмечается кровоточивость капиллярного типа, кровоизлияние формируется немедленно после повреждения микрососудов, нарушается образование белого тромба и ретракция кровяного сгустка. Эндотелиальные пробы положительны, а тесты, отражающие работу системы фибрина, не изменены. Основные проявления включают петехиально-экхимозную сыпь на коже и слизистых, при более серьёзной недостаточности клеточного звена гемостаза могут быть кровотечения из слизистых (эпистаксис, мелена, гемоптоэ, метроррагия). Гематомы не характерны. Из-за того, что жизненный цикл тромбоцитов короток, как правило, адекватное лечение при этой форме геморрагического синдрома дает весьма быстрый эффект.

Тромбоцитопения может возникать по нескольким причинам. Увеличение селезёнки и активности её макрофагов, известное как гиперспленизм, ведет к накоплению кровяных пластинок в селезёночных сосудах и тромбоцитопении в периферической крови. Улавливаются тромбоциты и поверхностью злокачественных опухолей, например опухоли Вильмса. Другими возможными причинами тромбоцитопении являются угнетение мегакариопоэза (апластические и мегалобластические состояния, инфильтрация костного мозга лейкозными бластами и опухолевыми клетками, миелофиброз, изолированное угнетение мегакариопоэза, например, у алкоголике или при приёме фенотиазидных диуретиков), а также ускоренная гибель тромбоцитов (потребление при распространенном и системном тромбогенезе или септических процессах, аутоиммунный цитолиз и аутофагоцитоз).

Если содержание кровяных пластинок снижено не сильно (не ниже 90-100 тыс. в мкл) — тромбоцитемия может протекать бессимптомно и проявляться только удлинением времени кровотечения при пробе Дьюка. При количестве тромбоцитов от 100 до 50 тыс. на мкл. имеется постоянная пурпура и возможны нетяжёлые кровотечения из слизистых, например, повторяющиеся носовые. О. Франк считал критическим числом тромбоцитов 35 тыс. на мкл (число Франка). Критический уровень тромбоцитов определяется сопутствующими заболеваниями а другими условиями индивидуально. Во всяком случае, при тяжелых тромбоцитопениях, ниже 20 тыс. в мкл имеются опасные проявления кровоточивости: спонтанные геморрагии из слизистых, постоянная кровоточивость дёсен, гематурия и могут даже развиваться внутричерепные кровоизлияния. Если число тромбоцитов менее 5 тыс. в мкл, то тяжелая картина тромбоцитопении дополняется и некоторым понижением скорости фибринообразования.

Наиболее частая причина тромбоцитопений это аутоиммунные процессы, поражающие кровяные пластинки. Выше уже упоминалось о болезни Верльгофа — хронической иммунопатологической тромбоцитопенической пурпуре (ХИТП). Этиология аутоиммунного процесса при данном заболевании не установлена.

Критериями болезни являются аутоантитела к тромбоцитарному гликопротеину gpIIIa, поражающие тромбоциты и мегакариоциты, мегакариоцитоз в костном мозге, увеличение размеров кровяных пластинок и явления гиперспленизма. Симптоматическая ХИТП может сопровождать аутоиммунные заболевания с неорганоспецифическими аутоантителами (системная красная волчанка).

Острая аутоиммунная тромбоцитопения может быть спровоцирована иммунокомплексным процессом с участием нетромбоцитарных антигенов, когда иммунные комплексы осаждаются на тромбоцитарных рецепторах антител и ускоряют аутофагоцитоз кровяных пластинок. В некоторых случаях, взаимодействие тромбоцита и гаптена, либо экзогенного антигена ведёт к появлению неоантигенов, провоцирующих иммунный тромбоцитолиз. Эти механизмы обуславливают острую тромбоцитопеническую пурпуру при вирусных инфекциях (краснуха, мононуклеоз, гепатит, цитомегаловирусная инфекция), при приёме ряда лекарств (хинин, хинидин, сульфаниламиды, аллопуринол, парацетамол, метилДОФА, рифампицин, дигоксин, бензодиазепины, гепарин и др.). В этом случае тромбоцит — невинная жертва своего «любопытства», выражающегося в уникально широком наборе поверхностных рецепторов.

Особенно большое значение имеет синдром гепаринзависимой тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Он давно известен врачам и прежде расценивался, как парадоксальная реакция на гепарин. Гепарин взаимодействует с тромбоцитарным фактором 4. У лиц с наклонностью к аутоиммунным процессам комплекс гепарина и фактора 4 на поверхности кровяных пластинок становится, как неоантиген, объектом иммунной атаки со стороны IgG, которые могут агрегировать тромбоциты, так как их Fab — фрагменты фиксируют пластинки с поверхностным неоантигеном, а Fc-фрагмент соединяется с тромбоцитарным иммуноглобулиновым рецептором другого тромбоцита. Образуются артериальные конгломераты тромбоцитов, вызывающие микротромбоэмболию. Из-за потребления кровяных пластинок их содержание в крови снижается. Вследствие активации тромбоцитов иммунными комплексами замыкается порочный круг и процесс делается всё более распространённым.

Сходная картина распространенного артериального тромбообразования и тромбоцитопения потребления наблюдается при идиопатической тромботической тромбоцитопенической пурпуре, для которой провоцирующий агент неизвестен. Больные имеют аномальный комплекс vWF-VIII-C и цитотоксические аутоантитела к эндотелиоцитам, вызывающие распространенную агглютинацию тромбоцитов и их фиксацию к артериальным и капиллярным микрососудам мозга и почек. Это вызывает внутрисосудистый гемолиз, появление гиалиновых сгустков и тромбов, содержащих кровяные пластинки и фибрин, неврологические и почечные нарушения, вторичную активацию фибринолиза. Форма с преобладанием поражения сосудов почечных клубочков описывается как гемолитико-уремический синдром. Эти нарушения имеют могут интерпретироваться, как региональные формы ДВС-синдрома.

Наконец, иммунопатологическая тромбоцитопения может возникать при изоиммунных конфликтах. У матерей, не имеющих тромбоцитарного антигена PLA1, плод, располагающий этим антигеном отцовского происхождения, подвергается риску тромбоцитолитической болезни новорожденных, аналогичной широко известному синдрому изоиммунной гемолитической анемии, вызванной резус-конфликтом матери и плода. Такая же ситуация может иметь место при переливании крови, несовместимой по тромбоцитарным антигенам и у новорожденных от матерей с болезнью Верльгофа.

Если присутствуют проявления кровоточивости по капиллярному типу, а количество тромбоцитов нормально, то речь может идти о функциональной неполноценности кровяных пластинок — тромбоцитопатии.

Тромбоцитопатии могут быть наследственными и приобретёнными.

Функции тромбоцитов нарушаются под действием лекарств (салицилаты, дериваты фенилбутазона), при уремии, при гемобластозах, при болезнях печени, у алкоголиков.

Нестероидные противовоспалительные агенты нарушают синтез простагландинов и тромбоксана А2, что вызывает пострецепторный блок многих внутритромбоцитарных механизмов активации и тормозит адгезию, агрегацию и реакцию освобождения, а также вязкий метаморфоз. Это единственная ситуация, когда in vitro тромбоциты не склеиваются под воздействием арахидоновой кислоты. Уремические токсины, в частности, аргининянтарная кислота и феноловые производные, нарушают экспонирование тромбоцитарного 3 фактора и ухудшают сродство vWF к тромбоцитарным рецепторам. Тормозятся и адгезия, и агрегация. При гемобластозах могут наблюдаться блокирующие аутоантитела к тромбоцитарным рецепторам, например, к рецепторам фактора vWF при лимфопролиферативных заболеваниях. Другой причиной тромбоцитопатий при лейкозах являются аномалии созревания гранул в мегакариоцитах. При алкоголизме сильно возрастает вязкость клеточных мембран, что замедляет распластывание тромбоцитов и реакцию освобождения. Вероятно, какие-то токсические продукты действуют и при печёночной недостаточности. Показано, что при хроническом гепатите тромбоциты дегранулируются в печени. При холестазе детергентное действие желчных кислот неблагоприятно сказывается на функциях тромбоцитарной мембраны.

Если приобретённые тромбоцитопатии комплексны, то при наследственных чаще наблюдаются изолированные функциональные дефекты. Как уже говорилось выше, нарушения информационных процессов в клетке часто оказываются причиной ее неспособности полно и правильно осуществить запрограммированный ответ. Иллюстрацией этого тезиса и могут послужить тромбоцитопатии, при которых отдельные тромбоцитарные функции могут выпадать мозаично, из-за невозможности осуществить распознавание того или иного сигнала. В такой ситуации большое значение приобретает дифференциальная диагностика с помощью тестирования отдельных тромбоцитарных функций in vitro.

Наследственные дефекты тромбоцитов делятся на патологию адгезии, агрегации и реакции освобождения.

Наиболее важная и распространённая в практике наследственная адгезионная тромбоцитопатия наблюдается при болезни фон Виллебранда, частота которой доходит до 1/800. Данная аномалия имеет 3 формы, при наиболее частой из которых, аутосомно-доминантной, патология заключается, как уже говорилось выше, в недостаточной экспрессии vWF, что не позволяет тромбоцитам эффективно приклеиваться к эндотелию. Так как vWF является носителем фактора VIII-C и защищает его от протеолиза, у больных часто имеется не только снижение концентрации vWF, но и некоторая нехватка VIII-C, поэтому их расстройство гемостаза приобретает черты комплексного и сочетает дефект адгезии тромбоцитов и пониженное частичное тромбопластиновое время, что относится уже к коагулопатии. Другой, редкий вариант болезни вызван нарушением полимеризации мономерных молекул vWF. Уровень vWF и VIII-C нормален, но скорость связывания тромбоцитов с vWF снижена. Адгезия уменьшена, но нарушения коагуляции нет. Еще реже встречается третий, наиболее тяжёлый вариант — двойная гетерозиготность по паре разных рецессивных мутаций vWF или же гомозиготный рецессивный вариант болезни. Пациенты этой группы не имеют vWF и, вдобавок, страдают выраженным гемофилиоподобным нарушением коагуляции, так как VIII-C фактор у них является очень короткоживущим.

Дефект гликопротеина gp Ib-Ix проявляется аутосомно-рецессивным синдромом Бернара-Сулье. Нарушается адгезия, срок жизни тромбоцитов укорачивается, а их средний размер сильно возрастает. Следовательно, тромбоцитопатия сочетается с тромбоцитопенией. Сочетание количественной нехватки и качественного дефекта тромбоцитарной реакции освобождения характерно и для синдрома Вискотта-Олдрича, при котором нарушения образования белого тромба сочетаются с иммунодефицитом

Дефект гликопротеина gp IIb-IIIa ведет к тромбастении Гланцманна. Тромбоциты больных нормальны на вид, способны адгезировать, освобождать медиаторы и распластываться на коллагене, но теряют возможность связывания фибриногена и плохо агрегируют. Отсутствие фиксации к фибриногену не дает и возможности для полноценной ретракции, несмотря на нормальное количество кровяных пластинок.

При кожно-глазной форме наследственного альбинизма, синдромах Германского-Пудляка и Чедиака-Хигаши нарушается реакция освобождения гранул тромбоцитов, так как имеется дефицит структурного белка тромбоцитарных б-гранул либо компонентов плотных телец, с их морфологическими аномалиями.

Из-за нарушения дегрануляции ослабляется агрегация, особенно, обеспеченная индуцируемыми рецепторами коллагена и АДФ, но адгезия и ответ на ристомицин и арахидоновую кислоту остаются в норме. Нарушения формирования гранул при этих синдромах распространяются и на гранулоциты.

При тестировании функций тромбоцитов следует учитывать, что АДФ, норадреналин, тромбин, коллаген, адреналин, арахидоновая кислота и ристомицин агглютинируют их in vitro. При этом, ристомицин использует рецептор адгезии gpЙЙв-IIIa, а остальные действуют через фибриногеновый рецептор, что и позволяет проводить дифференцировку изолированных функциональных дефектов кровяных пластинок.

Тромбоцитоз, а также активация тромбоцитов и лейкоцитов в крови под воздействием тромбина, липополисахаридов бактерий, других полианионных молекул, как и гемолиз — приводят к эксцессам в работе клеточного звена гемостаза и способствуют распространённому и системному тромбо- и сгусткообразованию. Причины тромбоцитоза обсуждались выше. Отметим повышенное тромбообразование при остром миелобластном лейкозе М7 (мегакариобластный лейкоз) и МЗ (промиелоцитарный лейкоз). В последнем случае пролиферируют промиелоцитарные клетки, исключительно богатые прокоагулянтными фосфолипидами («кровяным тромбопластином»). Тромбоцитоз сопровождает и некоторые варианты хронического миелолейкоза. Избыточная работа гемостатических механизмов при активации клеток крови и эндотелия цитокинами рассматривается в следующем разделе при обсуждении ДВС-синдрома. Перед рассмотрением фибринового гемостаза и коагулопатий, приводим основные критерии дифференциальной диагностики геморрагического синдрома

Просмотров: 477  |  Комментариев: (0)  | 
Уважаемый посетитель, Вы зашли на сайт как незарегистрированный пользователь.
Мы рекомендуем Вам зарегистрироваться либо войти на сайт под своим именем.