Сосудистый антигемостаз и его нарушения
Сосудистый антигемостаз и его нарушенияНа исключительно гладкой поверхности интактного эндотелия присутствует мономолекулярный слой фибрина, заряженный положительно. Эта фибриновая выстилка предохраняет от активации контактную систему плазмы и препятствует сближению тромбоцитов с эндотелием. Данный слой мономерного фибрина появляется вследствие равновесного взаимодействия интактного эндотелия, генерирующего антигемостатические паракринные регуляторы, с тромбоцитами и лейкоцитами, способными производить регуляторы гемостатического действия. Кроме того, фибрин рассматривается как антитромбин L так как он активно выводит из сферы тромбообразования молекулы тромбина.

Рассмотренный выше механизм генерации NO в ответ на различные медиаторы препятствует спазмам сосудов и также должен быть отнесён к антигемостатическим. К тому же, оксид азота ингибирует агрегацию.

Интактный эндотелий вырабатывает антикоагулянтные и антиагрегантные белки — тромбомодулин и протеин S, которые, вместе с печёночным белком С и α2-макроглобулином эндотелиального и макрофагального происхождения, представляют собой функционально взаимосвязанный антитромботический каскад, собираемый и активируемый на поверхности эндотелия. Тромбомодулин — эндотелиальный поверхностный белок с молекулярным весом 88 кД, гомолог рецепторов липопротеидов низкой плотности. Он связывает тромбин и плазменный протеин С. Протеин С — зимоген печёночного происхождения, его синтез требует витамина К. При тромбообразовании он активируется тромбином. На поверхности эндотелия (и тромбоцитов —), в присутствии тромбомодулина и кальция активация протеина С ускоряется в 20 000 раз. Активный протеин С связывается со своим кофактором — протеином S, другим витамин-К зависимым белком, который имеет смешанное происхождение депонируется и синтезируется в эндотелии, откуда освобождается норадреналином, кроме того может возникать в печени и мегакариоцитах). Комплекс белков C-S на поверхности эндотелия или тромба лизирует активные Va и VIIIa факторы и ингибирует коагуляцию.

Гепарин и хондроитинсульфаты (гепаран-сульфат и дерматансульфат) вырабатываются околокапиллярными тучными клетками. Они связывают неферментативный белок антитромбин III, также формируемый, в значительной степени, в эндотелии, а комплекс этих факторов проявляет высокую тромбинсвязывающую активность — в 2000 раз более сильную, чем каждый из его компонентов, по отдельности. Это позволяет быстро улавливать и устранять из плазмы тромбин, а также факторы коагуляции XII — IX, отделившиеся от поверхности сосуда или тромба, на которых идёт тромбогенез, поддерживая тем самым локальность процесса тромбообразования. Особенно богаты гепаринпродуцирующими клетками перикапиллярные зоны в печени и лёгких, где велик риск тромбоэмболии. Гепарин активирует на поверхности эндотелия гепариновый кофактор II, также участвующий в торможении активности тромбина и фактора Ха. Гепарин стимулирует синтез эндотелием ингибитора фактор Ха и тканевого тромбопластина — EPI и тканевого активатора плазминогена (tСБ). Характеристика гликозаминогликанов, как медиаторов воспаления, содержится в соответствующем разделе ниже.

Итак, совместное действие эндотелиальных поверхностных комплексов тромбомодулин - протеин С - протеин S - кальций и гепарин-антитромбин III — тромбин позволяет блокировать и устранить факторы коагуляции II, III, V и с VIII по XII.

Сосудистая стенка (макрофаги, эндотелий) вырабатывает тканевой активатор плазминогена (tPA), который способен диффундировать в плазму и активировать плазминоген, если этот профибринолитический предшественник адсорбирован на поверхности фибриновой части тромбов. Тканевой активатор плазминогена вырабатывается более активно в присутствии опухолевых экстрактов, что может объяснить активацию фибринолиза при онкологических заболеваниях. Эндотелий может вырабатывать и урокиназоподобные активаторы плазминогена. Кроме того, эндотелиальный белок тромбоспондин служит рецептором плазминогена и полем активации системы фибринолиза, наряду с фибрином.

Простациклин (PgI2) — основной дезагрегант сосудистой стенки, продукт всех её клеток, особенно, эндотелиоцитов. Простациклин не только сильный антиагрегант, но и антикоагулянт, формируемый из материала плазматической мембраны ex tempore. При повреждении эндотелия его производство снижается. Аспирин при пролонгированном приёме малых доз гораздо сильнее подавляет продукцию тромбоксанов, чем простациклина, что ведет к антитромбогенному действию этого лекарства. Простациклин более устойчив, чем другие простаноиды и оказывает некоторый системный антитромботический эффект. Выработка этого регулятора стимулируется кининами и ангиотензином I. Простациклин намного активнее вырабатывают артерии, чем вены, что сказывается на различиях в их тромборезистентном потенциале.

В патологии нередко наблюдаются проявления тромбофилетического синдрома и гиперкоагуляции из-за недостаточно эффективной работы связанных с сосудистой стенкой антигемостатических механизмов. Примеров геморрагических состояний из- за избыточной функции описанных механизмов гораздо меньше. Одним из них может служить усиление продукции простациклина при уремии, способствующее геморрагическому синдрому при хронической почечной недостаточности.

По-видимому, избыточная тромбогенная активность обладала на определённых этапах эволюции предков человека определённой адаптивной ценностью, поскольку наследственные тромбофилетические состояния очень распространены и обусловлены аутосомно-доминантными мутациями. В несколько облегчённом виде, они проявляются даже у гетерозигот. Проявления различных тромбофилетических состояний формируют клиническую картину тромбоэмболической болезни.

Одно из самых частых тромбофилетических состояний у человека заключается во флеботромбозе глубоких вен нижних конечностей. Установлено, что не менее 50% носителей этого заболевания имеют так называемую точковую лейденскую мутацию гена V фактора коагуляции — замену гуанина на аденин, а следовательно, глицина на аргинин в 506 положении. Это делает акцелерин таких индивидов нечувствительным к инактивации комплексом «тромбомодулин-белок С». В результате сильно снижается способность сосудистой стенки ограничивать фибринообразование. Это особенно проявляется в венах нижних конечностей, где мала выработка простациклина и действует фактор замедления кровотока. Большие тромбы, образуемые в венах ног и тазового сплетения при флеботромбозе, могут быть у половины пораженных абсолютно бессимптомны, лишь иногда проявляясь в виде положительного симптома Гомана — боли в ногах при дорзальной флексии стоп. Коварство этого заболевания в том, что такие рыхлые краевые тромбы, схожие со сгустками, исключительно часто становятся источником тромбоэмболов, ответственных за эмболию лёгочной артерии и другие осложнения. Полагают, что лейденский ген присутствует почти у 5% популяции, превращая флеботромбоз в серьёзнейшую проблему здравоохранения (Ф. Р. Росендаал и др., 1995).

Тромбофлебит — это тромбоз поверхностью вен нижних конечностей, вторичный по отношению к их инфекционному воспалению. Он развивается, как осложнение при распространении инфекционного агента из воспалительных очагов на месте микротравм нижних конечностей. Цитокины и другие медиаторы воспаления способствуют снижению тромборезистентности сосудов. Как правило, тромбы при тромбофлебите не дают тромбоэмболов, а болезнь легко распознаётся.

Имеются аутосомно-доминантные наследственные дефициты протеина S и антитромбин III. При обеих аномалиях, встречающихся каждая с частотой примерно 1/10000, отмечается тромбофилетический синдром вследствие неограниченной активации фактора X, а при дефиците антитромбина гиперкоагуляция носит многозвенный характер, так как не блокируется тромбин и снижена эффективность гепарина.

При всех вышеописанных наследственных расстройствах риск тромбоза повышен во много раз (от 6 до 30), а главным универсальным клиническим проявлением служат тромбозы вен нижних конечностей и, реже, тазовых органов.

Антитромботическая резистентность сосудов снижена и при многих приобретённых заболеваниях, например при атеросклерозе и сахарном диабете. При этих процессах патологические липопротеиды, особенно минорный Lp(a) у больных ранним атеросклерозом, связываются с антикоагулянтными факторами сосудистой стенки и/или их рецепторами и нарушают их функцию, а также активируют тромбоциты. Так, Lp(a), обнаруживаемый у 60% больных, пострадавших от тромбоза коронарных артерий в молодом возрасте, является структурным аналогом и конкурентным ингибитором плазминогена и блокирует его присоединение к эндотелию и тромбу. И атеросклероз, и сахарный диабет, к тому же, снижают продукцию простациклина.

При приёме пероральных эстрогенсодержащих противозачаточных средств наблюдается угнетение выработки антитромбина III и тромбофилетический синдром. При нефротическом синдроме антитромбин III теряется с мочой, что также создает снижение тромборезистентности сосудов. Мигрирующий тромбофлебит поверхностных вен наблюдается при синдроме Труссо. Этот французский психиатр страдал раком поджелудочной железы и описал это паранеопластическое явление на собственном трагическом опыте.

Опухолевые клетки вырабатывают тромбогенный муцин, влияют на продукцию сосудами ингибитора и активатора фибринолиза, а также заставляют иммунную систему наводнять организм цитокинами, снижающими тромборезистентность эндотелия, активирующими продукцию им молекул клеточной адгезии. Следствием этого и является данный, не специфический по отношению к какой-либо злокачественной опухоли, мигрирующий тромбофлебит, который может сопровождать любые распространенные и поздние стадии рака. При некоторых состояниях, например, гигантской кавернозной гемангиоме (синдром Казабаха-Мерритта) тромбоз возникает из за утраты такого компонента тромборезистентности сосудов, как гладкость эндотелия

Просмотров: 354  |  Комментариев: (0)  | 
Уважаемый посетитель, Вы зашли на сайт как незарегистрированный пользователь.
Мы рекомендуем Вам зарегистрироваться либо войти на сайт под своим именем.